Alterazione del ciclo dell'S-adenosilmetionina e insorgenza dell'Aterosclerosi

L’aterosclerosi è una patologia che coinvolge principalmente le arterie di grosso e medio calibro ed è oggi una delle più frequenti cause di morte nel mondo occidentale. I tipi cellulari coinvolti nell’aterosclerosi sono le cellule endoteliali, i monociti/macrofagi, i linfociti T e le cellule muscolari lisce (SMCs). La proliferazione delle SMCs è un evento chiave nello sviluppo della lesione aterosclerotica. Lo studio svolto in questa tesi ha avuto per oggetto la proliferazione in vitro delle SMCs; come modello cellulare sono state utilizzate le SMCs di ratto.
Abbiamo studiato gli effetti dell’S-Adenosil-metionina (SAM) dapprima sui processi proliferativi che coinvolgono queste cellule poi anche su quelli infiammatori ed apoptotici. La SAM è una molecola che prende parte al ciclo metabolico dell’omocisteina (Hcy) e ne stimola fortemente il catabolismo. L’Hcy è un amminoacido solforato che non partecipa alla biosintesi proteica, ma che occupa una posizione importante nella biosintesi di altri amminoacidi solforati (metionina e cisteina) e nell’equilibrio ossido-riduttivo della cellula (biosintesi del glutatione). Numerosi studi hanno dimostrato che l’elevata concentrazione plasmatica di omocisteina (iperomocisteinemia) è un fattore di rischio delle malattie cardiovascolari.
La SAM determina, nella popolazione cellulare, uno spostamento nella distribuzione delle fasi del ciclo verso la fase G2/M. La SAM incrementa l’espressione genica e la sintesi proteica della ciclina A2, una proteina coinvolta nelle fasi G2/M, ed aumenta la formazione dei complessi ciclina A-cdc2. La SAM riduce la degradazione della ciclina A2 inibendo il sistema ubiquitina-proteasoma. Per testare l’attività del proteasoma sono stati fatti western blot sia per le proteine ubiquitinilate che per specifici fattori substrato del proteasoma: p53, c-myc e IkB. Ne è risultato che la somministrazione di SAM aumenta la presenza di proteine ubiquitinilate e di alcuni substrati del proteasoma. L’accumulo della proteina ciclina A2 può rallentare o addirittura bloccare la progressione del ciclo durante la mitosi; l’inibizione del proteasoma esercita effetti antiproliferativi e proapoptotici nelle lesioni aterosclerotiche; IkB inibisce i processi infiammatori indotti da NFkB e c-myc e p53 possono indurre l’apoptosi. Nei nostri esperimenti in vitro la SAM causa tutti i processi molecolari suddetti: questo rende i nostri studi un punto di partenza per lo sviluppo di ricerche in vivo che abbiano come finalità la prevenzione ed il trattamento dell’aterosclerosi attraverso l’uso della SAM.