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Recettori dei neurotrasmettitori


I recettori dei neurotrasmettitori sono in grado di lasciar fluire ioni attraverso la membrana plasmatica (recettori ionotropici) oppure di modificare le attività metaboliche cellulare (recettori metabotropici). L’attivazione dei recettori ionotropici produce una perturbazione del potenziale di membrana che può determinare una risposta di tipo elettrico, rapida, della cellula postsinaptica. Al contrario, l’attivazione dei recettori metabotropici, induce una risposta cellulare di tipo metabolico e/o più lenta e protratta nel tempo. 

Mentre per i neurotrasmettitori a piccole molecole sono stati identificati recettori sia ionitropici che metabotropici, i recettori conosciuti dei neuropeptidi sono tutti di tipo esclusivamente metabotropico.
I recettori ionotropici sono costituiti da canali proteici di membrana che, a differenza dei connessoni, mettono in comunicazione il citoplasma della cellula con l’ambiente extracellulare, formando un polo acquoso attraverso il quale possono passare ioni atomici sodio (Na+), potassio (K+), calcio (Ca2+), cloruro (Cl-). Questi canali sono normalmente chiusi, ma si aprono in conseguenza del legame con un neurotrasmettitore specifico e per tale motivo sono anche detti canali ionici a controllo di ligando. Essi appartengono a un gruppo di proteine affini tra loro e, sulla base dell’identità di sequenza, possono essere suddivisi in 2 famiglie: i recettori del glutamato, i recettori dell’acetilcolina, del GABA e della glicina.
Il primo ad essere identificato è il recettore dell’acetilcolina, espresso a livello del muscolo scheletrico e definito nicotinico. Negli anni ’50, Paul Fatt e Bernhard Katz mostrarono che l’attivazione di tale recettore genera un flusso ionico transmembrana. In presenza di acetilcolina, il recettore si apre per alcuni millisecondi e, pur essendo permeabile a entrambi i cationi Na+ e K+, lascia fluire una massiccia quantità di ioni NA+ nell’ambiente citoplasmatico, producendo una depolarizzazione della membrana plasmatica (potenziale postsinaptico). Recettore e canale costituiscono diverse porzioni di un unico complesso proteico, formato da 5 subunità transmembrana: 4 diverse tra loro (α, β, γ, δ) si assemblano per formare il canale, con la subunità α presente in due copie, dando una struttura finale di tipo α2βγδ. Ciascuna delle sub unità possiede un sito di legame per una molecola di acetilcolina.
I recettori metabotropici appartengono a 2 famiglie di proteine transmembrana. Tali recettori agiscono, tramite la porzione intracellulare, su un membro di una famiglia di proteine dette proteine G, e sono per questo motivo conosciuti come G protein coupled receptors, GPCR.
Le proteine G legano il guanosintrifosfato (GDP), idrolizzandolo a guanosindifosfato (GDP).
In condizioni di riposo, nelle quali il recettore metabotropico è inattivo, la proteina G è legata al GDP ed è anch’essa inattiva. L’arrivo del neurotrasmettitore causa un cambiamento conformazionale del recettore, attivandolo, e questo a sua volta, induce nella proteina G lo scambio del GDP con una molecola di GTP. Tale scambio attiva la proteina G che agisce su un enzima produttore di secondi messaggeri.
I secondi messaggeri sono così denominati perché rappresentano gli effettori endocellulari dei segnali extracellulari o primi messaggeri (i neurotrasmettitori).
Essi comprendono l’adenosinmonofosfato (AMP) ciclico (cAMP), il diacilglicerolo e l’inositolo-3-fosfato, gli ioni Ca2+, i derivati dell’acido arachidonico.
L’attivazione di un determinato recettore metabotropico può agire sulla sintesi di cAMP da parte dell’enzima adenilatociclasi e quella di un altro recettore sulla sintesi di diacilglicerolo e inositolo-3-fosfato da parte della fosfolipasi C.
L’attivazione dei GPCR produce risposte sinaptiche più lente ma anche più durature di quella dei recettori ionotropici, con un effetto che può arrivare ad alcuni minuti.
Queste risposte possono essere osservate a più livelli. 
Il primo consiste in una perturbazione del potenziale di membrana e dipende dalla regolazione dell’apertura di determinati canali ionici attraverso un’azione sulle loro porzioni citoplasmatiche, secondo meccanismi multipli:
a) interazione diretta dei canali con le proteine G attivate dal recettore;
b) interazione dei canali con secondi messaggeri;
c) fosforilazione da parte di protein chinasi attivate dai secondi messaggeri stessi.

Il secondo livello di risposta è più generale rispetto a una modificazione del potenziale di membrana poiché i secondi messaggeri prodotti in risposta all’attivazione recettoriale possono alterare il grado di attività di molti prodotti cellulari, quali enzimi diversi o proteine citoscheletriche. Il terzo livello coinvolge anche l’attività di espressione genica poiché alcuni fattori di trascrizione sono regolati da secondi messaggeri e la loro attivazione porta a modificazione delle attività trascrizionali con la comparsa nella cellula di proteine precedentemente non espresse, alcune delle quali possono essere coinvolte in modificazioni strutturali delle sinapsi.
Un determinato sistema neurotrasmettitoriale utilizza più tipi recettoriali, appartenenti a entrambe le categorie, con il risultato che un determinato neurotrasmettitore produce sia effetti rapidi di breve durata sia effetti lenti di lunga durata.
La seconda famiglia di recettori metabotropici è costituita dai recettori tirosinchinasici. Nella forma inattiva, questi recettori sono presenti sulla membrana plasmatica in forma monomerica. L’arrivo del ligando induce la formazione di dimeri, processo che attiva i domini chinasici, ciascuno dei quali fosforila un residuo di tirosina dell’altro. L’autofosforilazione attiva il recettore che è ora in grado di fosforilare, sempre a livello di residui di tirosina, altre proteine cellulari, responsabili della risposta cellulare.
I recettori tirosinchinasici legano neuropeptidi, ma anche ormoni e fattori di crescita.

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