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La biosintesi del peptidoglicano

Lo strato di peptidoglicano, come abbiamo già detto, può essere considerato una struttura resistente alla pressione, molto simile a un sottile strato di gomma. Durante la crescita cellulare, la sintesi di nuovo peptidoglicano richiede rottura controllata, da parte delle autolisine, del peptidoglicano preesistente e la contemporanea inserzione di precursori peptidoglicanici. Un ruolo fondamentale in questo processo è svolto dal bactoprenolo, una molecola lipidica con funzione di trasporto. Si tratta di un alcol a 55 atomi di carbonio, fortemente idrofobico, che porta legato un precursore peptidoglicanico costituito da N-acetilglucosamina, acido N-acetilmuramico e un pentapeptide. I bactoprenolo trasporta i precursori del peptidoglicano attraverso la membrana, rendendoli sufficientemente idrofobici da poter passare attraverso la parte interna della membrana citoplasmatica. Una volta raggiunto il periplasma, il bactoprenolo interagisce con gli enzimi che intervengono nell'inserzione dei precursori nel punto di crescita della parete cellulare e nella catalisi dei legami glicosidici. La tappa finale della sintesi della parete cellulare, processo noto come transpeptidazione, è costituita dalla formazione di legami peptidici crociati tra residui di acido muramico di catene adiacenti di peptidoglicano, o meglio di legami peptidici tra differenti amminoacidi presenti nelle catene laterali. Nei batteri Gram-negativi, come Escherichia coli, il legame crociato solitamente avviene tra l'acido diaminopimelico (DAP) di un peptide e la D-alanina del peptide adiacente. Inizialmente sono due le molecole di D-alanina presenti all'estremità del precursore del peptidoglicano, ma una delle due è poi eliminata durante la reazione di transpeptidazione. Ciò consente lo sviluppo dell'energia necessaria per il procedere della reazione (che avviene all'esterno della membrana citoplasmatica, dove non è disponibile ATP). Nei batteri Gram-positivi i legami crociati avvengono attraverso ponti pentaglicinici, tipicamente fra l'L-lisina di un peptide e la D-alanina di un altro. Nello spazio periplasmatico dei batteri Gram-negativi sono state identificate diverse proteine capaci di legare la penicillina. Quando ciò avviene, queste proteine perdono la loro attività catalitica, con conseguente assenza di sintesi di nuova parete. Allo stesso tempo le autolisine continuano ad agire indebolendo e provocando la lisi cellulare.
Due sono le ragioni per cui la penicillina è stato un farmaco ampiamente utilizzato in clinica. La prima è che l'uomo, essendo un organismo eucariote, manca di peptidoglicano e, di conseguenza, il farmaco può essere somministrato a dosi elevate; la seconda è che in pratica tutti i batteri patogeni contengono peptidoglicano, risultando così potenziali bersagli del farmaco. Esistono altri antibiotici che agiscono a livello della biosintesi delle unità strutturali del peptidoglicano e sono: la fosfomicina, che inibisce l'enzima Mur A responsabile della biosintesi del UDP-NAM, la cicloserina, che inibisce l'attività dell'enzima isomerasi che determina la sintesi della D-alanina e la bacitracina, che inibisce il riciclaggio delle molecole di bactoprenolo necessarie per il trasporto attraverso la membrana. Nella fase di transpeptidazione, invece, vi è l'esistenza di almeno due classi di antibiotici in grado di inibire quest'ultima reazione: i β-lattamici (derivati della penicillina G) e i glicopeptidi (Vancomicina). Queste due classi di antibiotici agiscono in maniera differente. I β-lattamici sono dotati di una struttura che richiama quella della D-alanina, in questo modo essi possono legarsi al sito attivo delle PBP(enzimi responsabili della reazione di transpeptidazione) sostituirsi ed impedire il funzionamento. I glicopeptidi come la Vancomicina possono, invece, legarsi al dipeptide D-alanina e non  permettono alle PBP di utilizzarlo nella transpeptidazione.

Tratto da BIOLOGIA DEI MICRORGANISMI di Domenico Azarnia Tehran
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