Citochine che regolano l'immunità innata: fattore di necrosi tumorale (TFN)

Il TFN (Tumor Necrosis Factor) è il principale mediatore della risposta infiammatoria acuta ai batteri gram-negativi a ad altri microrganismi patogeni. La principale sorgente di TFN è costituita dai fagociti mononucleati attivati e lo stimolo più efficace per indurre la produzione di questa citochina è l'attivazione dei TLR da parte di LPS o di altri componenti microbici. Comunque, nei fagociti mononucleati TFN viene sintetizzato come proteina non glicosilata di tipo II associata alla membrana, con l'estremità N-terminale che rimane all'interno del citoplasma e una lunga estremità C-terminale esposta nell'ambiente extracellulare. Sulla membrana plasmatica, TFN è espresso come trimero in grado di legarsi al recettore per TFN di tipo II (TFN-RII). Da ciascuna subunità di questa forma di TFN, una metalloproteasi associata alla membrana stacca un polipeptide di 17 kD, tre di questi polipeptidi associati vanno quindi a costituire la forma di secrezione di TFN di 51 kD che assume una forma a tronco di piramide triangolare con ciascuna parete formata da una delle subunità. I siti di legame per il recettore si trovano alla base della piramide, il che permette alla citochina di legare tre recettori simultaneamente. Esistono due distinti recettori per il TFN: il primo definito recettore di tipo I (TFN-RI), in secondo recettore di tipo II (TFN-RII). Entrambi sono espressi sulla superficie di quasi tutti i tipi cellulari. In generale, l'interazione del ligando provoca l'associazione delle porzione citoplasmatica del recettore con alcune proteine definite TRAF (TNF Receptors-Associated Factor). A loro volta i TRAF inducono l'attivazione di fattori di trascrizione come NK-κB e AP-1. L'interazione di TFN con TFN-RI può anche reclutare una proteina adattatrice che attiva le caspasi, innescando il processo di apoptosi. Comunque, la principale funzione biologica del TFN è quella di indurre il reclutamento di neutrofili e monociti nel focolaio infiammatorio e di attivare le funzioni microbicide di queste cellule. Infatti, TFN induce l'espressione di molecole di adesione delle cellule endoteliali, provocando di conseguenza l'adesione precoce dei neutrofili e successivamente dei monociti e linfociti. Queste molecole sono le selectine e i ligandi per le integrine dei leucociti. Inoltre, TFN stimola le cellule endoteliali e i macrofagi a secernere chemochine che aumentino l'affinità delle integrine leucocitarie per i loro ligandi e inducono chemiotassi e reclutamento dei leucociti. Il TFN agisce anche su fagociti mononucleati inducendo la secrezione di IL-1. Tuttavia, nel corso di infezioni molto gravi, TFN viene prodotto e secreto in grandi quantità, provocando alterazioni anatomo-patologiche e cliniche sistematiche. Infatti, se lo stimolo è sufficientemente forte, la quantità di TFN prodotto è così elevato da entrare in circolo e svolgere un azione simile a quella degli ormoni endocrini e in questo caso, le principali azioni sistematiche sono: la febbre agendo sull'ipotalamo, un deperimento fisico, caduta della pressione arteriosa (e in alcuni casi shock) e disturbi metabolici. Inoltre possiamo avere in cosiddetto “shock settico” dovuto all'induzione da parte di LPS di un abbondante produzione di TFN e di altre citochine quali IL-12 e IL-1. A parte TFN, esistono varie altre citochine e proteine di membrana che appartengono alla famiglia dei TFN o dei recettori di TFN che svolgono importanti funzioni nelle risposte immunitarie innate e specifiche. Tra queste, il ligando di CD40 e quello di Fas sono due proteine di membrana appartenenti alla famiglia di TFN-R espresse sulla superficie dei linfociti T. Il ligando di CD40 è coinvolto nell'attivazione dei macrofagi e dei linfociti B, mentre il ligando di Fas è coinvolto nell'uccisione di alcuni tipi cellulari, Abbiamo anche BAFF e APRIL che svolgono un ruolo critico nella sopravvivenza e differenziazione dei linfociti B.