I linfociti: struttura e funzioni

Le cellule coinvolte nelle risposte immunitarie adattative sono i linfociti antigene-specifici, le cellule specializzate a presentare l'antigene (Antigen-Presenting Cells, APC o cellule accessorie), che hanno la funzione di presentare gli antigeni e di attivare i linfociti, e le cellule effettrici che hanno il compito di eliminare gli antigeni.
I linfociti sono le uniche cellule dell'organismo in grado di discriminare e riconoscere in modo specifico determinanti antigenici e sono pertanto responsabili delle due caratteristiche che definiscono le risposte immunitarie adattative, la specificità e la memoria. Queste cellule si compongono di sottopopolazioni distinte dotate di molecole e funzioni diverse, pur essendo molto simili dal punto di vista morfologico. I linfociti B sono le cellule che producono gli anticorpi e hanno questo nome in quanto negli uccelli maturano in un organo denominato borsa di Fabrizio. Nei mammiferi no esiste un equivalente anatomico di questo organo e le fasi precoci della maturazione delle cellule B hanno luogo nel midollo osseo. I linfociti T, invece, sono i mediatori dell'immunità cellulare e prendono il nome dal fatto che i loro precursori si origine midollare, migrano e maturano nel timo; Comunque, sia i linfociti B che i linfociti T si compongono di sottopopolazioni con caratteristiche fenotipiche e funzionali specifiche. Le sottopopolazioni principali dei linfociti B sono le cellule B follicolari, le cellule B delle zone marginali e le cellule B-B1. Ognuna di queste sottopopolazioni ha una collocazione anatomica specifica nei diversi organi linfoidi. Le sottopopolazioni dei linfociti T, invece, sono: i linfociti T helper, i linfociti T citotossici (o citolitici, CTL), che esprimono un recettore per l'antigene chiamato recettore αβ, le cellule T CD4+, che hanno funzione regolatoria ed esprimono anch'essi il recettore αβ e le cellule T γδ, che esprimono un tipo di recettore simile al recettore αβ, pur essendo strutturalmente diverso. Comunque i recettori per l'antigene dei linfociti T e B sono distribuiti clonalmente, cioè esistono molti cloni di queste cellule con specificità antigeniche diverse. Infatti, tutte le cellule di un clone esprimono lo stesso recettore  per l'antigene con identica specificità, ma i recettori di ogni clone sono diversi da quello di un altro. Nei linfociti, i geni che codificano i recettori per l'antigene si formano durante il processo di maturazione della ricombinazione di segmenti di DNA. La ricombinazione somatica è un processo casuale che permette la generazione, in ognuno dei diversi cloni linfocitari, di milioni di geni, ognuno dotato di una diversa specificità per l'antigene. Esistono, inoltre, altre popolazioni di linfociti, non facilmente classificabili come cellule T o B e sono: le cellule natural killer (NK), con funzioni simili ai CTL ma con recettori per l'antigene diversi e non generati per ricombinazione somatica, e le cellule NKT, che hanno caratteristiche comuni alle NK e a i linfociti T, infatti, esprimono recettori per l'antigene di tipo αβ che tuttavia non vengono generati dal processo di ricombinazione somatica. Per distinguere tutte queste sottopopolazioni di linfociti, funzionalmente diverse, si prendono in considerazione le proteine presenti sulla membrana cellulare che possono essere utilizzate dunque come marcatori fenotipici. Ad esempio, la maggior parte dei linfociti T helper esprime una proteina di membrana chiamata CD4, mentre la maggior parte dei CTL esprime una proteina diversa chiamata CD8, ed entrambe queste proteine svolgono un ruolo importante nell'attivazione e nelle funzioni di queste cellule.
Comunque tutti i linfociti percorrono fasi di maturazione complessi durante le quali acquisiscono l'espressione dei recettori per l'antigene e le caratteristiche funzionali e fenotipiche tipiche delle cellule mature. I linfociti B maturano nel midollo solo parzialmente, poi entrano in circolo e si localizzano negli organi linfoidi secondari, dove completano la loro maturazione. I linfociti T, invece, maturano completamente nel timo, entrano in circolo già maturi per poi localizzarsi negli organi linfoidi secondari. Comunque sia le cellule T che B mature sono dette linfociti naïve (o vergini).  Quest'ultimi vengono a trovarsi all'interno degli organi linfoidi secondari, dove sono attivati dagli antigeni e vengono indotti a proliferare, in un processo definito espansione clonale, e differenziarsi in cellule effettrici e di memoria; successivamente alcune di queste cellule si localizzano nei tessuti periferici. I linfociti T e B naïve (e di memoria) sono chiamati linfociti a riposo (resting), perché non proliferano e non svolgono funzioni effettrici, e non sono distinguibili morfologicamente e sono spesso chiamati linfociti piccoli, poiché hanno un diametro di 8-10 μm, un grande nucleo e un sottile anello di citoplasma. Prima di venire stimolati, essi sono in uno stato quiescente, o stadio G0 del ciclo cellulare. In questo stadio si pensa che i linfociti naïve riconoscano diversi antigeni self in un modo sufficientemente debole da dare segnali di sopravvivenza, ma non sufficientemente forte da far partire l'espansione clonale e la differenziazione in cellule effettrici. Però, n seguito a stimolazione, passano allo stadio G1 del ciclo cellulare, per poi dividersi. I linfociti attivati sono più grandi, 10-12 μm di diametro, hanno un citoplasma più abbondante e vengono chiamati linfociti grandi o linfoblasti. Quest'ultime cellule si differenziano a linfociti effettori, in grado di produrre molecole che distruggono gli antigeni. I linfociti effettori includono le cellule T helper, che sono CD4+ (esprimono inoltre il ligando CD40) e secernano citochine che attivano i macrofagi e i linfociti B, i CTL, che hanno nel citoplasma granuli contenenti proteine che uccidono le cellule infettate da virus o cellule tumorali, e le cellule B secernenti anticorpi, morfologicamente indicabili come plasmacellule che si sviluppano negli organi linfoidi e successivamente migrano nel midollo osseo, dove possono sopravvivere per lunghi periodi anche quando la risposta immunitaria si è esaurita e l'antigene è stato eliminato. Le cellule B della memoria, invece, possono sopravvivere in uno stato di quiescenza o replicarsi molto lentamente per molti anni anche dopo che l'antigene è stato eliminato, e presentano delle proteine che le distinguono dai linfociti T naïve ed effettori come CD27 e le classi diverse di immunoglobuline IgG, IgE o IgA originate da scambio isotipico (mentre le cellule B naïve esprimono solo IgM e IgD).