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LA SINDROME DI RETT

LA SINDROME DI RETT


Colpisce circa 1 su 10000 bambini: normalità dello sviluppo fino ad un anno e mezzo decelerazione della crescita del capo tra 6 mesi e 4 anni.

Perdita delle abilità manuali già acquisite tra 6 e 30 mesi, associate temporaneamente a disturbi della comunicazione e a ritiro sociale.
Grave ritardo dello sviluppo del linguaggio e psicomotorio. Disprassia manuale( svolgere movimenti fini) e stereotipie manuali.

Atassia (perdita della coordinazione muscolare).

3 anni: stereotipie ed eventualmente attacchi epilettici, possono apparire scoliosi e disfunzioni del SNA.

Nell'adolescenza perdita di mobilità.

A 20 anni può apparire il Parkinson.
 
È stato identificato il gene associato alla sindrome: MeCP2: proteina che lega il DNA a livello della doppietta CG (citosina-guanina).

È una proteina nucleare si lega alla doppietta metilata del dominio MBD, partecipa al controllo della trascrizione genica.può agire come repressore o come attivatore, recluta gli enzimi HDAC (istoni deacetilasi) che riducono ulteriormente la trascrizione, e chiama il regolatore Sin3A.

Le mutazioni che riducono la trascrizione danno fenotipi meno gravi di quelli che la inibiscono.

Un aumento della presenza di MeCP2 è comunque dannoso perché la proteina deve essere regolata in modo molto preciso.
 
Il gene può subire anche mutazioni diverse che determinano la riduzione della proteina o la bloccano (implicazioni autismo e ritardo mentale nei maschi, difficoltà di apprendimento nelle femmine), altre che provocano la sovraespressione (nei maschi provoca ritardo grave).

Sia la diminuzione/la perdita di MeCP2 che l’aumento della sua concentrazione danno origine a patologie diagnosticate come sindrome di Rett.

MeCP2 è coinvolto anche in altre patologie, ma è necessario e sufficiente per indurre la sindrome di Rett.

È legato al cromosoma X, quindi cambia da donna a uomo.

Nelle donne il 50% delle cellule hanno il DNA mutato, quindi si può sviluppare o no.

Altre forme della sindrome
• forma frusta: compare più tardi -> minori stereotipie, e uso delle mani parzialmente preservato;
• forma con preservazione del linguaggio: possono dire alcune parole;
• forma congenita: inizio immediato; forma con inizio accelerato e epilessia già a 6 mesi.

In tutte le forme i pazienti hanno comunque differenze della severità e decorso dei sintomi.

La sindrome di Rett è monogenica e la mutazione è causale.

La variabilità fenotipica è elevata tra tutti i pazienti -> i determinanti del fenotipo sono: le mutazioni di CDKL5 (causano il fenotipo Rett con epilessia), mosaicismo (presenza di due o più linee genetiche diverse che vengono espresse contemporaneamente).

Le bambine XX mostrano l'inattivazione di MeCP2 sul cromosoma X, nelle cellule è attivo solo in un cromosoma X casualmente, nell'altro la versione è mutata -> a seconda di quale viene inattivato la cellula mostra fenotipo Rett o normale.

Le cellule sane sono in prevalenza perché si dividono più velocemente e fattori ambientali.

I modelli animali della Rett hanno buona validità di costrutto e di facciata, ma mancando terapie non sappiamo se hanno validità predittiva.

Topi con delezione del gene MeCP2: Maschi: Regressione durante lo sviluppo, deficit motori, movimenti stereotipati degli arti, testa e corpo più piccoli.

Deficit di morfologia e plasticità sinaptica.

Respiro irregolare; morte a 6-10 settimane.

Alterazioni delle spine dendritiche. Femmine: normali fino a 6-8 settimane, lenta comparsa di deficit motori, emotivi e di apprendimento.

Topi con il gene troncato al residuo 308 (ottima validità di costrutto): deficit di apprendimento e di plasticità sinaptica, deficit nel comportamento emotivo e nella risposta neuroendocrina allo stress.

Da studi genetici sui modelli animali abbiamo imparato che i deficit compaiono quando MeCP2 viene a mancare nei neuroni, MeCP2 deve essere presente nei neuroni post-mitotici, la mutazione induce delle alterazioni a livello delle connessioni sinaptiche.

Non c'è nessuna neurodegenerazione.

Livello neuronale (neuroni eccitatori) c'è una minore grandezza del corpo cellulare, assone più piccolo, minore densità di spine dendritiche (e di filopodi) con meno connessioni sinaptiche.

Deficit di plasticità sinaptica.

I neuroni C-R, esprimono MeCP2 già dalla 10° giornata di gestazione.

Il gene mutato deve essere presente nei neuroni maturi.alterazioni molecolari della sinaptogenesi.

È possibile curare la sindrome nell'animale riattivando il gene da adulto.

Il gene è preceduto da un segnale di stop, l'RNA polimerasi non si attracca al gene e non può trascriverlo.

Rimuovendo il blocco con una sostanza la polimerasi si attracca al gene e lo trascrive (l'animale torna normale, quindi posso intervenire dopo il deficit).

Il knockout di MECP2 solo nei neuroni inibitori causa deficit comportamentali.

Ipotesi di trattamento: IGF1 (fattore neurotrofico) può rimuovere parzialmente il blocco delle spine dendritiche, un sito importante di sintesi di nuove proteine necessarie per modificare le spine stesse.

La sintesi proteica è deficitaria nei topi Rett e può essere stimolata da IGF1.

I fattori ambientali, in particolare l'ambiente arricchito, grazie alla plasticità esperienza-dipendente massima nei periodi critici dello sviluppo promuove la formazione delle sinapsi e la loro plasticità.

L'EE regola anche la produzione di fattori importanti per la plasticità (BDNF, IGF1...).

Grazie ad un arricchimento, nelle femmine che hanno sia X mutato che X sano recuperano entrambi i fenotipi.

Recupero di alcuni deficit motori.

Dei possibili mediatori dell’EE precoce nel topo sono le cure parentali.

Protocollo sperimentale. In topi con KO del gene MecP2 i livelli di espressione del BDNF e la plasticità sinaptica aumentano grazie all'ambiente arricchito.

Le femmine con MeCP2 KO in un ambiente arricchito, hanno buoni risultati nel test dell'esplorazione dell'arena e del labirinto d'acqua di Morris.

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