Attivazione, espansione e differenziazione dei linfociti T CD8+

Anche l'attivazione dei linfociti T CD8+ naïve avviene in seguito al riconoscimento dell'antigene e dei secondi segnali, ma la natura di quest'ultimi differisce da quelli dei linfociti T CD4+. Per proliferare e differenziarsi in cellule CTL effettrici, i linfociti T CD8+ naïve devono riconoscere peptidi antigenici presentati su molecole MHC di classe I oltre che le molecole costimolatorie espresse sulle APC. Le risposte di queste cellule sono stimolate dagli antigeni microbici presenti nel citoplasma di cellule infettate e che vengono presentati in membrana in associazione a molecole MHC di classe I. I microrganismi che generalmente producono antigeni intracellulari sono i virus. Le cellule dendritiche sono dotate della particolare capacità di catturare e ingerire cellule infettate da virus o cellule tumorali e di presentare gli antigeni ai linfociti T CD8+ naïve. In questo modo gli antigeni ingeriti vengono trasportati dalle vescicole endocitiche al citosol, da cui i peptidi possono avere accesso alla via di presentazione in classe I. Questo processo viene definito cross-presentazione, per indicare che una certa cellula (la cellula dendritica) può presentare antigeni che derivano da un'altra cellula (la cellula infettata dal virus o la cellula tumorale) e innescare o attivare, linfociti T specifici per questi antigeni. Comunque l'attivazione completa dei linfociti T CD8+ naïve e la loro differenziazione in CTL funzionanti è facilitata dall'azione dei linfociti T CD4+ helper. In altre parole, i linfociti T helper forniscono il “secondo segnale” alle cellule CD8+. Però nel caso di una forte risposta innata o nel caso in cui la cross-presentazione  degli antigeni microbici sia particolarmente efficiente, il coinvolgimento dei linfociti T CD4+ può essere superfluo. Invece, nel caso di infezioni virali latenti, organi trapiantati e tumori, tutte condizioni che provocano una blanda attività dell'immunità innata, l'interazione con le cellule T CD4+ è indispensabile. I linfociti T helper stimolati esprimono la proteina chiamata ligando di CD40, che appartiene alla famiglia del TFN. Questa proteina viene riconosciuta da CD40 espresso sulla membrana delle APC e tale interazione rende le APC più efficienti nell'indurre la differenziazione dei linfociti CD8+. Successivamente al riconoscimento dell'antigene, il numero dei linfociti T CD8+ specifici può aumentare fino a 1 ogni 10 linfociti; in questo processo di espansione clonale molte citochine possono agire come fattori di crescita, tra le quali IL-12, IL-15 e IL-17.  La differenziazione di queste cellule in cellule CTL effettrici, comporta l'acquisizione degli strumenti necessari per uccidere le cellule bersaglio. L'aspetto più caratteristico dei CTL è costituito dallo sviluppo di granuli citoplasmatici legati alla membrana che contengono proteine, tra cui la perforina e i granzimi, dotati di attività citotossica. Inoltre i CTL differenziati sono in grado di produrre citochine, tra cui INF-γ e TNF, che attivano le cellule fagocitiche e promuovono la risposta infiammatoria.