Siti fragili del cariotipo umano

I siti fragili si presentano come rotture cromosomiche che possono interessare entrambi i cromatidi dello stesso cromosoma o un singolo cromatidio di un cromosoma omologo. Attualmente, quindi, i siti fragili si definiscono in due modi
1.o come  punti sui cromosomi che presentano interruzioni o rotture non casuali quando le cellule sono esposte a determinati agenti chimici o a specifiche condizioni di coltura;
2.o, come regioni cromosomiche il cui DNA non ha compiuto il normale compattamento mitotico oppure ha subito una decondensazione prematura.
Quindi, da queste due definizioni, possiamo dire che le sostanze che inducono l'espressione citogenetica dei siti fragili sono sostanze che interferiscono con la replicazione del DNA oppure interferiscono con il compattamento della cromatina. Comunque, i siti fragili vennero scoperti casualmente da Hecht in seguito all'allestimento di alcune colture di linfociti in un terreno non completo (TC199). Egli vide che erano presenti numerose rotture cromosomiche che chiamò con  il nome di “siti fragili”. Successivamente, un altro ricercatore scoprì che questo terreno, non completo, mancava di acido folico. Grazie a questa osservazione e aggiungendo al terreno concentrazioni progressive di questa molecola, vide che le rotture cromosomiche si riducevano sensibilmente. Intorno al 1900, si scoprì che gli individui di una famiglia che avevano una grave forma di ritardo mentale (sindrome dell'X-fragile) manifestavano citogeneticamente il sito fragile. Quindi, si dedusse che in queste famiglie il sito fragile nella regione Xq28 viene ereditato in associazione con il ritardo mentale. Grazie a questa scoperta l'attenzione su questi siti venne incrementata e soprattutto il meccanismo molecolare attraverso il quale il sito fragile viene espresso. Si vide, infatti che l'acido folico è coinvolto nell'espressione di questi, in quanto esso è un cofattore importante per la timidilato sintetasi che attua la conversione dell'uridina monofosfato in uridina trifosfato (timidina). Quindi si è pensato che se l'attività di questa enzima viene completamente interrotta l'insieme di nucleotidi della cellula manca in timidine e, di conseguenza, la polimerasi quando inizia a sintetizzare il DNA, in un tratto ricco in T non ha il substrato per portare avanti la replicazione, e quindi avremo la presenza di una non condensazione/rottura. (nomenclatura siti fragili: FRA2G; FRA=sito fragile; 2=cromosoma su cui è presente; G=ordine cronologico con cui i siti fragili sono stati identificati sullo stesso cromosoma).