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Le nuove potenzialità terapeutiche della Metformina

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2 Sommario Introduzione .................................................................................................................................. 7 Storia della Metformina ............................................................................................................ 7 Sintesi chimica della Metformina .............................................................................................. 8 Obiettivi del nostro studio ........................................................................................................ 9 Applicazioni terapeutiche della Metformina .......................................................................... 11 Farmacocinetica della Metformina ............................................................................................. 14 Farmacocinetica: generalità .................................................................................................... 14 Farmacocinetica della Metformina ......................................................................................... 15 Trasporto e assorbimento ................................................................................................... 15 Clearance ............................................................................................................................. 21 Struttura, regolazione e funzioni dell’enzima AMPK .................................................................. 23 AMP-Activated-Protein-Kinase (AMPK) ................................................................................... 23 Struttura dell’AMPK ............................................................................................................ 23 Regolazione dell’AMPK ....................................................................................................... 24 Attivazione dell’AMPK da parte della Metformina ............................................................. 26 Ruolo dell’AMPK nei tessuti .................................................................................................... 27 Ruolo dell’AMPK nel fegato................................................................................................. 27 Ruolo dell’AMPK nel tessuto adiposo ................................................................................. 29 Ruolo dell’AMPK nel pancreas ............................................................................................ 29 Ruolo dell’AMPK nell’ipotalamo ......................................................................................... 31 Ruolo dell’AMPK nel cuore e nell’endotelio vascolare ....................................................... 31 Ruolo dell’AMPK nel muscolo scheletrico ........................................................................... 32 Segnalazione insulinica................................................................................................................ 34 Insulina .................................................................................................................................... 34 Recettore insulinico (IR) .......................................................................................................... 34 Pathway Insulinico .................................................................................................................. 35 Uptake e immagazzinamento del glucosio ......................................................................... 35 Sintesi proteica .................................................................................................................... 37 Sintesi lipidica ...................................................................................................................... 38 3 Attivazione mitogenica ........................................................................................................ 38 Spegnimento del signaling insulinico ...................................................................................... 40 Insulino-Resistenza .................................................................................................................. 40 Ruolo dell’infiammazione sull’insorgenza dell’insulino-resistenza ..................................... 41 Ruolo del Reticolo Endoplasmatico nell’insorgenza dell’insulino-resistenza ..................... 43 Ruolo della disfunzione mitocondriale sull’insorgenza dell’insulino-resistenza ................. 44 Ruolo dei ROS sull’insorgenza dell’insulino-resistenza ....................................................... 45 Considerazioni finali ................................................................................................................ 45 Potenzialità terapeutiche della Metformina: trattamento del diabete ...................................... 47 Diabete: generalità .................................................................................................................. 47 Diabete di tipo 1 .................................................................................................................. 48 Diabete di tipo 2 .................................................................................................................. 49 Complicanze del diabete ..................................................................................................... 50 Polyol pathway ................................................................................................................ 50 Advanced Glycation End products (AGEs) ....................................................................... 51 Attivazione della Protein Kinase C (PKC) ......................................................................... 52 Attivazione dell’Hexosamine pathway ............................................................................ 53 Formazione dei ROS ........................................................................................................ 54 Diagnosi del diabete ............................................................................................................ 55 Ruolo della Metformina .......................................................................................................... 56 Effetti della Metformina sulla gluconeogenesi ................................................................... 57 Effetti della Metformina sull’espressione del GLUT4.......................................................... 59 Effetti della Metformina sulla glicolisi ................................................................................. 60 Effetti della Metformina sul rilascio del GLP-1 .................................................................... 61 Effetti della Metformina sull’espressione del GLUT2.......................................................... 62 Effetti della Metformina sull’insulino-resistenza ................................................................ 63 La Metformina per il trattamento del diabete di tipo 1...................................................... 67 Efficacia della Metformina in monoterapia ed in associazione con altri ipoglicemizzanti orali...................................................................................................................................... 68 Considerazioni finali ................................................................................................................ 69 Potenzialità terapeutiche della Metformina: trattamento delle alterazioni associate al metabolismo lipidico ................................................................................................................... 70 Dieta ........................................................................................................................................ 70 4 Obesità .................................................................................................................................... 71 Patologie associate all’obesità ............................................................................................ 73 Metabolismo lipidico ............................................................................................................... 74 Steatosi Epatica Non Alcolica .................................................................................................. 75 Diagnosi della NAFLD .......................................................................................................... 77 Ruolo della Metformina .......................................................................................................... 77 Effetti della Metformina sul metabolismo lipidico ............................................................. 77 Effetti della Metformina sull’obesità .................................................................................. 80 Effetti della Metformina sull’aumento del peso indotto dagli antipsicotici atipici............. 82 Effetti della Metformina sulla NAFLD .................................................................................. 83 Considerazioni finali ................................................................................................................ 84 Potenzialità terapeutiche della Metformina: trattamento e prevenzione delle malattie cardiovascolari ............................................................................................................................ 86 Malattie cardiovascolari: Generalità ....................................................................................... 86 Fattori di rischio .................................................................................................................. 87 Fattori di rischio controllabili .......................................................................................... 87 Ipercolesterolemia ...................................................................................................... 87 Dieta ............................................................................................................................ 88 Alcol ............................................................................................................................. 89 Attività fisica ................................................................................................................ 89 Stress ........................................................................................................................... 90 Diabete ........................................................................................................................ 90 Ipertensione ................................................................................................................ 90 Fumo............................................................................................................................ 91 Fattori di rischio non controllabili ................................................................................... 92 Genetica ...................................................................................................................... 92 Età e sesso ................................................................................................................... 93 Etnia............................................................................................................................. 94 Ruolo dell’insulina sulla regolazione del tono vasale .............................................................. 94 PI3K pathway....................................................................................................................... 95 Endothelial Nitric Oxide Synthase (eNOS) ....................................................................... 95 Ossido nitrico (NO) ...................................................................................................... 96 5 MAPK pathway .................................................................................................................... 98 Ruolo della Metformina nel trattamento e nella prevenzione delle malattie cardiovascolari………………………………………………………………………………………………………………….100 Effetti della Metformina sull’isoforma eNOS .................................................................... 100 Effetti della Metformina sull’Asymmetric Dimethylarginine (ADMA) ............................... 101 Effetti della Metformina sul processo aterotrombotico ................................................... 102 Effetti della Metformina sulla funzionalità cardiaca ......................................................... 105 Effetti della Metformina sul rimodellamento miocardico ................................................ 107 Effetti della Metformina sul circolo sistemico .................................................................. 108 Considerazioni finali .............................................................................................................. 109 Potenzialità terapeutiche della Metformina: trattamento della sindrome dell’ovaio policistico……………………………………………………………………………………………………………………………..111 Polycystic Ovary Syndrome (PCOS): generalità ..................................................................... 111 Eziopatogenesi della PCOS ................................................................................................ 111 Ruolo dell’insulino-resistenza ........................................................................................... 113 Ruolo dell’obesità .............................................................................................................. 115 Ruolo della genetica .......................................................................................................... 116 Sintomi .............................................................................................................................. 117 Diagnosi ............................................................................................................................. 118 Ruolo della Metformina nel trattamento della sindrome dell’ovaio policistico ................... 119 Effetti sulla patogenesi della PCOS ................................................................................... 119 Effetti della Metformina nelle donne con PCOS prima e durante la gravidanza .............. 122 Risultati del trattamento con la Metformina in monoterapia ed in associazione con altri farmaci............................................................................................................................... 123 Considerazioni finali .............................................................................................................. 123 Potenzialità terapeutiche della Metformina: prevenzione e controllo della carcinogenesi ..... 125 Carcinogenesi: Generalità ..................................................................................................... 125 Eziopatogenesi tumorale................................................................................................... 127 Ruolo dell’insulina ............................................................................................................. 128 Metastatizzazione tumorale ............................................................................................. 132 Ruolo della Metformina ........................................................................................................ 134 Effetti della Metformina nella prevenzione della cancerogenesi ..................................... 134 Effetti della Metformina nella prevenzione del processo metastatico ............................. 137 6 Considerazioni finali .............................................................................................................. 138 Effetti collaterali del farmaco Metformina ............................................................................... 139 Effetti primari, effetti collaterali e reazioni avverse ............................................................. 139 Effetti collaterali della Metformina ....................................................................................... 140 Acidosi lattica .................................................................................................................... 140 Disturbi gastrointestinali ................................................................................................... 142 Utilizzo in gravidanza............................................................................................................. 143 Considerazioni finali .............................................................................................................. 144 Capitolo conclusivo ................................................................................................................... 145 Metformina ........................................................................................................................... 145 Effetti della Metformina sul diabete mellito ......................................................................... 147 Effetti della Metformina sul metabolismo lipidico ............................................................... 150 Effetti della Metformina sul sistema cardiocircolatorio ....................................................... 151 Effetti della Metformina sulla sindrome dell’ovaio policistico (PCOS) ................................. 153 Effetti della Metformina sulla carcinogenesi ........................................................................ 154 Effetti collaterali della Metformina ....................................................................................... 156 Utilizzo della Metformina in gravidanza ............................................................................... 157 Considerazioni finali .............................................................................................................. 157 BIBLIOGRAFIA ........................................................................................................................ 159
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Informazioni tesi

  Autore: Pierpaolo Coringrato
  Tipo: Tesi di Laurea
  Anno: 2012-13
  Università: Università degli Studi di Perugia
  Facoltà: Farmacia
  Corso: Farmacia
  Relatore: Paolo Puccetti
  Lingua: Italiano
  Num. pagine: 169

FAQ

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Parole chiave

diabete
ipoglicemizzanti orali
insulino-resistenza
metformina
ovaio policistico
prevenzione tumori
biguanide
malattie coronariche

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