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TIR8, un membro dei Toll/IL-1Receptors, modula il danno da ischemia e riperfusione nel trapianto di rene, inibendo l’espansione dei leucociti residenti

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INDICE 1 INDICE Pag 1. RIASSUNTI ……………………………………………………………….…………. 1.1 Riassunto in italiano ……………………………………………….…………… 1.2 Abstract (riassunto in inglese) ……………………………………………….…. 2. INTRODUZIONE …………………………………………………………………… 2.1 IL TRAPIANTO ……………………………………………………………... 2.1.1 CHE COS’¨ UN TRAPIANTO? ………………………………………….. 2.1.2 PRELIEVO E CONSERVAZIONE DI ORGANI …………..……………. 2.1.3 TIPI DI TRAPIANTO …………………………………………………….. 2.2 TRAPIANTO DI RENE ……………………………………………………... 2.2.1 STORIA DEL TRAPIANTO DI RENE …………………………………... 2.2.2 L’INTERVENTO CHIRURGICO ………………………………………… 2.2.3 LA RISPOSTA DEL SISTEMA IMMUNITARIO IN SEGUITO AL TRAPIANTO ……………………………………………………………… 2.2.4 RIPRESA FUNZIONALE DOPO L’INTERVENTO …………………….. 2.3 DANNO RENALE ACUTO CAUSATO DA ISCHEMIA E RIPERFUSIONE …………………………………………………………….. 2.3.1 COMPONENTI ENDOTELIALI E VASCOLARI ……………………….. 2.3.2 DANNO TUBULARE ………………………………………………….…. 2.3.2.1 Tubuli prossimali ……………………………………………………… 2.3.2.2 Tubuli distali …………………………………………………………... 2.3.2.3 La morte cellulare durante l’ischemia e riperfusione …………………. 2.3.2.4 Riparazione dell’epitelio ………………………………………………. 2.3.3 INFIAMMAZIONE STERILE E CONTRIBUTO DELLE CELLULE TUBULARI NELLA RISPOSTA INFIAMMATORIA ………………….. 2.3.4 LA RISPOSTA IMMUNITARIA ………………………………………… 2.3.4.1 MOLECOLE SOLUBILI MEDIATRICI DELL’INFIAMMAZIONE .. 2.3.4.1.1 Il complemento ……………………………………………………. 2.3.4.1.2 Anticorpi naturali e autoimmunità innata …………………………. 2.3.4.1.3 Citochine …………………………………………………………... 2.3.4.2 MEDIATORI CELLULARI …………………………………………... 5 5 6 7 7 7 7 8 9 9 10 11 14 16 16 19 19 19 20 21 22 23 24 24 25 26 26 INDICE 2 2.3.4.2.1 Neutrofili …………………………………………………………... 2.3.4.2.2 Cellule Natural Killer (NK) ……………………………………….. 2.3.4.2.3 Macrofagi e cellule dendritiche (DCs) …………………………….. 2.3.4.2.4 Linfociti ……………………………………………………………. 2.4 SISTEMA FAGOCITICO MONONUCLEATO E SUO RUOLO NELL’I/R E NELL’AKI …………………………………………………….. 2.4.1 ORIGINE DELLE MPCs IN CONDIZIONI FISIOLOGICHE …………... 2.4.2 RUOLO DELLE MPCs NELL’OMEOSTASI: SORVEGLIANZA, TOLLERANZA E CITOPROTEZIONE ………………………………….. 2.4.3 DALLO STATO FISIOLOGICO ALL’INFIAMMAZIONE …………….. 2.4.4 RUOLO ANTI-INFIAMMATORIO DELLE MPCs NEL DANNO RENALE …………………………………………………………………... 2.4.5 RUOLO PRO-INFIAMMATORIO DELLE MPCs NEL DANNO RENALE …………………………………………………………………... 2.4.6 RUOLO DELLE MPCs NELLA RIPARAZIONE TISSUTALE ………… 2.4.7 DIVERSA FUNZIONALITÀ E PLASTICITÀ DELLE MPCs …………... 2.4.8 RUOLO DELLE MPCs NELL’I/R E NEL TRAPIANTO ………………... 2.5 RECETTORI TLR/IL-1R …………………………………………………… 2.5.1 TLRs ………………………………………………………………………. 2.5.2 ILRs ………………………………………………………………………... 2.5.3 REGOLAZIONE DEI TLRs E DEGLI ILRs ……………………………... 2.6 TIR8/SIGIRR ………………………………………………………………… 2.6.1 GENE ……………………………………………………………………… 2.6.2 PROTEINA E SUA STRUTTURA ……………………………………….. 2.6.3 ESPRESSIONE …………………………………………………………… 2.6.4 FUNZIONE: REGOLAZIONE DEL SIGNALING DEI TLRs E DEGLI ILRs ………………………………………………………………………... 2.6.5 RUOLO DI TIR8 IN VIVO ……………………………………………….. 2.6.5.1 Infiammazione associata all’infezione, autoimmunità e allergie, cancro 2.6.5.2 Ruolo dei TLRs e di TIR8 nel mediare i danni renali dovuti ad I/R e nel trapianto …………………………………………………………… 3. SCOPO DELLA TESI ………………………………………………………………. 4. DISEGNO SPERIMENTALE ……………………………………………………… 26 27 27 29 31 33 34 36 36 37 37 38 38 40 41 43 44 45 45 45 46 46 49 49 50 54 54 INDICE 3 4.1 Esperimenti in-vivo ed ex-vivo ………………………………………………… 4.2 Esperimenti in-vitro …………………………………………………………….. 5. MATERIALI E METODI …………………………………………………………... 5.1 Animali……………………………………………………….…………………. 5.2 Trapianto di rene ………………………………………………………………... 5.3 Valutazione della funzione renale: determinazione dei livelli di BUN …….…... 5.4 Trattamento del tessuto …………………………………………………………. 5.5 Analisi istologiche ……………………………………………………………… 5.5.1 Colorazione con ematossilina-eosina (H&E) ………………………………. 5.5.2 Colorazione con acido periodico-reattivo di Schiff (PAS) …………………. 5.5.3 Valutazione del danno morfologico ………………………………………… 5.6 Immunofluorescenza con anticorpi anti-CD45.1 e anti-CD45.2 ……………….. 5.7 Immunofluorescenza con anticorpi anti-Gr1 (neutrofili) (1), anti-FoxP3 e anti- CD4 (2), o anti-CD8 (3) ………………………………………………………… 5.8 Immunofluorescenza tripla con anticorpi anti-CD45.1, anti-CD45.2 e anti- CD11c (1); immunofluorescenza tripla con anticorpi anti-CD45.1, anti-CD45.2 e anti-F4/80 (2); immunofluorescenza tripla con anticorpi anti-CD45.1, anti- CD45.2 e anti-CD11b (3); immunofluorescenza tripla con anticorpi anti- CD11c, anti-CD11b e anti-F4/80 (4); immunofluorescenza doppia con anticorpi anti-F4/80 e anti-CX3CR1 (5) ………………………………………………….. 5.9 Immunoperossidasi con anticorpi anti-nitro-tirosine (N-Tyr) ………………….. 5.10 Estrazione di cellule fagocitiche mononucleate dal rene di topo ………………. 5.11 Marcatura di cellule con anticorpi anti-EpCAM e anti-CD11c per analisi o sorting mediante citofluorimetria a flusso ……………………………………… 5.12 Estrazione di cellule epiteliali tubulari dal rene di topo e coltura in ipossia …… 5.13 Preparazione di APCs dal midollo osseo di topo ……………………………….. 5.14 Marcatura di cellule con anticorpi anti-CD11b e anti-CD11c per analisi di citofluorimetria a flusso ………………………………………………………… 5.15 Esperimenti in vitro per sottoporre le APCs di midollo osseo alla simulazione del danno ischemico ……………………………………………………………. 5.16 Estrazione di cellule dai linfonodi di topo ……………………………………… 5.17 Esperimenti di reazione leucocitaria mista (MLR) e ELISPOT per IFNγ ……… 5.18 Analisi statistiche ……………………………………………………………….. 54 55 56 56 56 57 58 59 59 60 60 62 63 65 68 69 71 71 72 73 73 74 74 75 INDICE 4 6. RISULTATI …………………………………………………………………………. 6.1 La mancanza di TIR8 diminuisce la funzionalità del rene ischemico e aumenta il danno tissutale in un modello di trapianto singenico ………………………… 6.2 La mancanza di TIR8 provoca un’espansione delle cellule immunitarie del donatore nel rene ischemico trapiantato ………………………………………... 6.3 L’assenza di TIR8 non influenza il numero di cellule CD11c + presenti nel rene trapiantato post-ischemico ……………………………………………………… 6.4 L’assenza di TIR8 non influenza la quantità di linfociti T presenti nel rene trapiantato post-ischemico ……………………………………………………… 6.5 Il numero di MPCs estratte dal rene di topo non è sufficiente per effettuare esperimenti di MLR in vitro …………………………………………………… 6.6 L’assenza di TIR8 non modifica le capacità immunostimolatrici delle APCs in risposta al danno ischemico …………………………………………………….. 6.7 L’assenza di TIR8 influenza il numero di cellule F4/80 + presenti nel rene trapiantato post-ischemico ……………………………………………………… 6.8 L’assenza di TIR8 influenza il numero di cellule CD11b + presenti nel rene trapiantato post-ischemico ……………………………………………………… 6.9 L’assenza di TIR8 influenza il numero di cellule CD11c - CD11b - F4/80 + e CD11c - CD11b + F4/80 + presenti nel rene trapiantato post-ischemico …………... 6.10 Nel rene trapiantato post-ischemico l’assenza di TIR8 sposta le cellule F4/80 + verso un fenotipo F4/80 + CX3CR1 + e aumenta lo stress ossidativo …………….. 7. DISCUSSIONE ………………………………………………………………………... 8. BIBLIOGRAFIA ……………………………………………………………………… 9. RINGRAZIAMENTI ………………………………………………….….…………… 76 76 80 82 84 84 85 88 91 94 96 99 105 118
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TIR8, un membro dei Toll/IL-1Receptors, modula il danno da ischemia e riperfusione nel trapianto di rene, inibendo l’espansione dei leucociti residenti

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Informazioni tesi

  Autore: Sara Rapezzi
  Tipo: Laurea liv.II (specialistica)
  Anno: 2012-13
  Università: Università degli Studi di Milano - Bicocca
  Facoltà: Scienze Matematiche, Fisiche e Naturali
  Corso: Biotecnologie industriali
  Relatore: Francesca Granucci
  Lingua: Italiano
  Num. pagine: 119

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Parole chiave

rene
trapianto
macrofagi
ischemia/riperfusione
il-1receptor like receptors (ilr)
cellule fagocitiche mononucleate
cellule dendritiche (dc)
tir8/sigirr
toll like receptors (tlr)
cellule immunitarie

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