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Investigation of the Role of NFIB and NR4A2 in Resistance to standard Chemotherapy in Triple Negative Breast Cancer

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3 TABLE OF CONTENTS TABLE OF CONTENTS ....................................................................................................... 3 LIST OF FIGURES ................................................................................................................ 5 1 ABSTRACT ..................................................................................................................... 6 1.1 RIASSUNTO ............................................................................................................................ 8 2 INTRODUCTION ........................................................................................................ 10 2.1 Breast Cancer ..................................................................................................................... 10 2.1.1 Breast cancer classification ................................................................................................... 11 2.1.1.1 ER+ ........................................................................................................................................................... 11 2.1.1.2 HER+ ........................................................................................................................................................ 12 2.1.1.2 TNBC ........................................................................................................................................................ 13 2.1.1.4 Intrinsic molecular subtype of breast cancer ........................................................................ 14 2.1.2 Triple negative breast cancer ............................................................................................... 16 2.1.2.1 Molecular aspects of TNBC ............................................................................................................ 16 2.1.2.2 Triple negative breast cancer stratification ........................................................................... 17 2.1.3 Treatment strategies for TNBC ............................................................................................ 20 2.1.3.1 Chemoresistance in TNBC .............................................................................................................. 22 2.2 Antitumor antibiotics ...................................................................................................... 24 2.2.1 Doxorubicin .................................................................................................................................. 24 2.2.1.1 Doxorubicin mechanisms of action ............................................................................................ 25 2.2.1.1.1 Intercalation of DNA ............................................................................................................... 25 2.2.1.1.2 Inhibition of Topoisomerase II ........................................................................................... 25 2.2.1.1.3 Free radicals production ....................................................................................................... 26 2.2.1.1.4 Events induced by doxorubicin .......................................................................................... 27 2.2.1.2 Mechanisms of doxorubicin resistance .................................................................................... 28 2.2.1.2.1 ABC Transporter Family ........................................................................................................ 29 2.2.1.2.2 Alterations in apoptotic pathways .................................................................................... 31 2.2.1.2.3 Alterations in Topoisomerase II ........................................................................................ 32 2.3 Microtubules ....................................................................................................................... 32 2.3.1 Microtubule interacting proteins ........................................................................................ 35 2.4 Microtubule-binding agents .......................................................................................... 36 2.4.1 Paclitaxel ........................................................................................................................................ 38 2.4.1.1 Mechanisms of Paclitaxel resistance ......................................................................................... 39 2.4.1.1.1 ABC proteins and drug efflux .............................................................................................. 39 2.4.1.1.2 Alterations in microtubules ................................................................................................. 40 2.5 Aims of the research and preliminary results ......................................................... 42 2.6 Potential candidates involved in PTX-resistance in TNBCs ........................... 45 2.6.1 NFIB ................................................................................................................................................. 45 2.6.1.1 NFIB and cancer ................................................................................................................................. 46 2.6.2 NR4A2 ............................................................................................................................................. 49 2.6.2.1 NR4A2 and cancer ............................................................................................................................. 51 3 MATERIALS and METHODS .................................................................................. 53 3.1 Cell culture .......................................................................................................................... 53 3.2 Cell viability assay ............................................................................................................ 53 3.2.1 Alamar Blue assay ...................................................................................................................... 53 3.2.2 Clonogenic assay ........................................................................................................................ 54 3.3 Development of PTX-resistant cell lines ................................................................... 55 3.4 siRNA transfection ............................................................................................................ 55 4 3.5 Boyden Chamber migration assay ............................................................................... 56 3.6 Cell Lysis and protein concentration quantification ............................................. 57 3.7 SDS-Polyacrylamide Gel Electrophoresis (SDS-PAGE) and Western blot ...... 58 3.8 Gene expression evaluation .......................................................................................... 59 3.8.1 RNA extraction and quantification ..................................................................................... 59 3.8.2 Semi-quantitative reverse transcription-PCR (sqRT-PCR) ...................................... 60 3.9 Statistical Analysis ............................................................................................................ 61 4 RESULTS ...................................................................................................................... 62 4.1 NFIB ....................................................................................................................................... 62 4.1.1 NFIB ................................................................................................................................................. 62 4.1.2 Assessment of NFIB overexpression in SUM149 ......................................................... 62 4.1.3 Effect of NFIB knockdown ...................................................................................................... 64 4.1.3.1 Cells proliferation and sensitivity to doxorubicin ............................................................... 65 4.1.3.2 Cells migration .................................................................................................................................... 68 4.1.4 Summary ........................................................................................................................................ 70 4.2 NR4A2 ................................................................................................................................... 71 4.2.1 NR4A2 ............................................................................................................................................. 71 4.2.2 Assessment of Paclitaxel resistance ................................................................................... 72 4.2.2.1 Evaluation of MDA-MB-436 paclitaxel resistance with the Alamar Blue assay ...... 72 4.2.2.2 Evaluation of MDA-MB-436 paclitaxel resistance with the Clonogenic assay ........ 73 4.2.3 Effect of NR4A2 knockdown ................................................................................................. 77 4.2.3.1 NR4A2 knockdown effect on cell proliferation ..................................................................... 77 4.2.3.2 Effect of NR4A2 expression on PTX resistance ..................................................................... 78 4.2.4 Summary ........................................................................................................................................ 82 5 DISCUSSION ................................................................................................................ 83 5.1 NFIB ....................................................................................................................................... 83 5.2 NR4A2 ................................................................................................................................... 85 6 CONLCUSIONS AND FUTURE DIRECTIONS ..................................................... 87 7 BIBLIOGRAPHY ......................................................................................................... 89
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Investigation of the Role of NFIB and NR4A2 in Resistance to standard Chemotherapy in Triple Negative Breast Cancer

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Informazioni tesi

  Autore: Simona Sala
  Tipo: Tesi di Laurea Magistrale
  Anno: 2015-16
  Università: Università degli Studi di Milano - Bicocca
  Facoltà: Scienze Biotecnologiche
  Corso: Biotecnologie Industriali
  Relatore: Barbara Costa
  Lingua: Inglese
  Num. pagine: 100

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Parole chiave

paclitaxel
doxorubicin
triple negative breast cancer
cancro al seno triplo negativo
nfib
nr4a2
resistance to chemotherapy
sum-149
mda-mb-436
resistenza alla chemioterapia

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