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Alterazione del ciclo dell'S-adenosilmetionina e insorgenza dell'Aterosclerosi

L’aterosclerosi è una patologia che coinvolge principalmente le arterie di grosso e medio calibro ed è oggi una delle più frequenti cause di morte nel mondo occidentale. I tipi cellulari coinvolti nell’aterosclerosi sono le cellule endoteliali, i monociti/macrofagi, i linfociti T e le cellule muscolari lisce (SMCs). La proliferazione delle SMCs è un evento chiave nello sviluppo della lesione aterosclerotica. Lo studio svolto in questa tesi ha avuto per oggetto la proliferazione in vitro delle SMCs; come modello cellulare sono state utilizzate le SMCs di ratto.
Abbiamo studiato gli effetti dell’S-Adenosil-metionina (SAM) dapprima sui processi proliferativi che coinvolgono queste cellule poi anche su quelli infiammatori ed apoptotici. La SAM è una molecola che prende parte al ciclo metabolico dell’omocisteina (Hcy) e ne stimola fortemente il catabolismo. L’Hcy è un amminoacido solforato che non partecipa alla biosintesi proteica, ma che occupa una posizione importante nella biosintesi di altri amminoacidi solforati (metionina e cisteina) e nell’equilibrio ossido-riduttivo della cellula (biosintesi del glutatione). Numerosi studi hanno dimostrato che l’elevata concentrazione plasmatica di omocisteina (iperomocisteinemia) è un fattore di rischio delle malattie cardiovascolari.
La SAM determina, nella popolazione cellulare, uno spostamento nella distribuzione delle fasi del ciclo verso la fase G2/M. La SAM incrementa l’espressione genica e la sintesi proteica della ciclina A2, una proteina coinvolta nelle fasi G2/M, ed aumenta la formazione dei complessi ciclina A-cdc2. La SAM riduce la degradazione della ciclina A2 inibendo il sistema ubiquitina-proteasoma. Per testare l’attività del proteasoma sono stati fatti western blot sia per le proteine ubiquitinilate che per specifici fattori substrato del proteasoma: p53, c-myc e IkB. Ne è risultato che la somministrazione di SAM aumenta la presenza di proteine ubiquitinilate e di alcuni substrati del proteasoma. L’accumulo della proteina ciclina A2 può rallentare o addirittura bloccare la progressione del ciclo durante la mitosi; l’inibizione del proteasoma esercita effetti antiproliferativi e proapoptotici nelle lesioni aterosclerotiche; IkB inibisce i processi infiammatori indotti da NFkB e c-myc e p53 possono indurre l’apoptosi. Nei nostri esperimenti in vitro la SAM causa tutti i processi molecolari suddetti: questo rende i nostri studi un punto di partenza per lo sviluppo di ricerche in vivo che abbiano come finalità la prevenzione ed il trattamento dell’aterosclerosi attraverso l’uso della SAM.

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3 INTRODUZIONE LA STRUTTURA DEI VASI SANGUIGNI I vasi sanguigni sono condotti che mediano il continuo movimento del sangue del corpo, consentendo il trasporto di ossigeno e di anidride carbonica, di sostanze nutritive, prodotti metabolici e di scarto; inoltre, sono coinvolti nel trasporto di molecole, tra cui gli ormoni, e di cellule, ad esempio quelle del sistema immunitario e i globuli rossi. La loro funzione non è considerata esclusivamente passiva, poiché le cellule che costituiscono le loro pareti partecipano in vario modo nell’assicurare il normale flusso di sangue e nel favorire gli scambi di sostanze con i tessuti. La maggior parte dei vasi sanguigni presenta delle caratteristiche comuni, anche se varia la proporzione dei diversi costituenti nelle diverse parti del sistema circolatorio. Nella parete dei vasi, dall’interno verso l’esterno, si osserva una tunica intima, una tunica media e una tunica avventizia; nei capillari, invece, la parete è costituita soltanto da un unico strato di cellule endoteliali appiattite (Fig. 1). La struttura e la consistenza delle tre tuniche determina le caratteristiche passive (elasticità, distensibilità) ed attive (contrattilità) delle arterie e delle vene. Figura 1: Struttura di una grande arteria. Una grande arteria è costituita da una tunica intima (formata da cellule endoteliali, fibre elastiche e lamina elastica interna), una tunica media (formata da cellule muscolari lisce) ed un’avventizia (formata da tessuto connettivo). SMC: cellule muscolari lisce (modificata da Lusis 2000).

Tesi di Laurea

Facoltà: Scienze Matematiche, Fisiche e Naturali

Autore: Valeria Staffieri Contatta »

Composta da 84 pagine.

 

Questa tesi ha raggiunto 2989 click dal 02/02/2006.

Disponibile in PDF, la consultazione è esclusivamente in formato digitale.