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Effetti dell'imatinib in linee cellulari di neuroblastoma umano

Informazioni tesi

  Autore: Chiara Caielli
  Tipo: Laurea liv.II (specialistica)
  Anno: 2005-06
  Università: Università degli Studi del Piemonte Orientale A.Avogadro
  Facoltà: Farmacia
  Corso: Chimica e tecnologia farmaceutiche
  Relatore: Fabrizio Condorelli
  Lingua: Italiano
  Num. pagine: 69

Lo scopo di questo lavoro di tesi è stato quello di valutare l’efficacia di GlivecÒ, un farmaco molto attivo nella cura della Leucemia Mieloide Cronica, su cellule di neuroblastoma.
Punto di partenza sono stati i dati di letteratura, secondo cui due bersagli di GlivecÒ erano c-kit (recettore per lo Stem Cell Factor) e PDGFR (recettore per il Platelet Derived Growth Factor) e che dimostravano come, nel neuroblastoma, fossero presenti alterazioni nell’espressione e nell’attivazione di questi due recettori.
Incubando cellule di neuroblastoma SK-N-BE non differenziate con diverse concentrazioni di farmaco, abbiamo effettuato il saggio di vitalità (MTT), il saggio di esclusione al Tripan Blue e l’analisi al microscopio a fluorescenza. Questo ci ha permesso di stabilire le concentrazioni efficaci di GlivecÒ e di ipotizzare un suo effetto antiproliferativo piuttosto che proapoptotico. Questa supposizione è stata poi confermata dall’analisi citofluorimetrica delle cellule trattate, che ha mostrato un evidente blocco del ciclo cellulare in fase G1.
Gli stessi esperimenti, condotti su neuroblasti differenziati, hanno mostrato scarsa risposta ai trattamenti, probabilmente dovuta al fatto che l’acido retinico induce una maggior espressione della proteina antiapoptotica Bcl2. Questa ipotesi è stata confermata dal saggio di vitalità (MTT) condotto su cellule geneticamente modificate per overesprimere Bcl2. Mentre lo stesso esperimento, condotto su cellule che esprimevano bassi livelli di Bcl2 per interferenza sul suo mRNA, ha mostrato un aumento della potenza di GlivecÒ.
Tramite analisi per immunoblotting, abbiano avito conferma del fatto che le molecole inibite dal farmaco fossero effettivamente c-kit e PDGFR.
Abbiamo poi valutato lo stato di AKT una serin chinasi che induce proliferazione cellulare. L’analisi per immunoblotting mostra che solo la più bassa delle concentrazione efficace ne riduce i livelli di fosforilazione, ad indicare come questa via non sia tra quelle direttamente inibite da GlivecÒ.
Tuttavia utilizzando cellule geneticamente modificate per esprimere una forma difettiva di AKT, abbiamo visto come l’inibizione di questa via potesse aumentare la potenza di GlivecÒ.
Le conclusioni a cui siamo quindi giunti sono:
- GlivecÒ è efficace nell’inibire la proliferazione di cellule di neuroblastona.
- L’efficacia è maggiore su cellule non differenziate e quindi più aggressive rispetto a quelle differenziate.
- Le molecole inibite sono effettivamente quelle attese e cioè c-kit e PDGFR.
- Farmaci che inibiscono le vie attivate da AKT e BCL2, potrebbero avere un effetto sinergico in associazione con GlivecÒ.

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Il neuroblastoma 1. IL NEUROBLASTOMA Il neuroblastoma è uno dei più importanti tumori pediatrici di derivazione extracranica, esso origina dalle cellule embrionali coinvolte nello sviluppo del Sistema Nervoso Simpatico a causa di un blocco nel loro processo di differenziamento e rappresenta una seria sfida perché: è la più frequente neoplasia della prima decade della vita; la sua progressione biologica è imprevedibile (regressione spontanea, maturazione a ganglioneuroma, localizzazione e metastatizzazione variabili); poco è noto a proposito dei fattori di rischio e della sua eziopatogenesi. 1.1 NORMALE SVILUPPO DEL SNS La cresta neurale è una primitiva struttura embrionale paraassiale, localizzata ai bordi del canale neurale. Le cellule della cresta neurale sono migratorie, invadono molti siti embrionali e differenziano in una varietà di tipi cellulari. Durante la migrazione, le cellule staminali delle creste neurali (NCSC) perdono gradualmente la loro pluripotenza e danno origine a strutture diverse a seconda dell’ambiente che le circonda. A livello craniale formano il tessuto connettivo, lo scheletro perioculare del volto, le cellule di Swann, le cellule ciliari, i gangli sensoriali craniali e parasimpatici. Le cellule vagali migrano attraverso e lungo l’estensione rostrocaudale del tubo digerente, dove formano il ganglio enterico. Le cellule del tronco formano i melanociti della pelle ed il ganglio simpatico e sensoriale. I meccanismi molecolari che regolano la differenziazione delle NCSC, sono promossi da specifici segnali extracellulari. L’espressione del fattore di trascrizine Sox 10, prodotto di un gene espresso in modo specifico dalle cellule della cresta neurale, quando esse migrano dal tubo neurale dorsale, mantiene la possibilità di differenziare sia in cellule neuronali che gliali. Lo spegnimento di Sox 10 ad opera di TGFβ (transforming growth factor) porta al differenziamento in cellule della muscolatura liscia. Il fattore di crescita GGF2 (variante II di NRG1) promuove il differenziamento in cellule gliali di Swann. La proteina BMP-2 (bone morphogenic protein) 2

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imatinib
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