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Effetto antiapoptotico dell’IL-1ra nei miocardiociti ischemici e l’endotelio linfatico nella ricircolazione leucocitaria

Informazioni tesi

  Autore: Edoardo Gustini
  Tipo: Tesi di Dottorato
Dottorato in DOTTORATO DI RICERCA IN PATOLOGIA SPERIMENTALE E CLINICA
Anno: 2008
Docente/Relatore: aldo dobrina
Istituito da: Università degli Studi di Trieste
Dipartimento: patologia
  Lingua: Italiano
  Num. pagine: 116

Riassunto

EFFETTO ANTIAPOPTOTICO DELL’IL-1ra NEI MIOCARDIOCITI ISCHEMICI

La morte di cellule cardiache per apoptosi è una fenomeno rilevante nelle cardiomiopatie ischemiche. Questo fenomeno è stato descritto nelle regioni peri-infartuali del miocardio nelle patologie coronariche e nel rimodellamento cardiaco dovuto a patologie ischemiche. L’attivazione, per via mitocondriale, della caspasi-9 gioca un ruolo fondamentale nell’apoptosi indotta da ischemia. Con questo lavoro si vuole dimostrare che:

- l’antagonista recettoriale dell’interleuchina-1 (IL-1ra), che è catalogata come una citochina infiammatoria, è presente nei sieri di pazienti con una sindrome coronarica acuta a concentrazioni elevate.
- l’IL-1ra è attivamente prodotta dalle cellule cardiache ischemiche.
- l’IL-1ra inibisce, in vitro, l’attività della caspasi-9.
- l’IL-1ra è una molecola che, in vivo, fa preservare i miocardiociti ischemici dalla morte per apoptosi.

La scoperta di questa nuova funzione endogena dell’IL-1ra evidenzia l’importanza di questa proteina nel rimodellamento cardiaco, promuovendo la sopravvivenza dei miocardiociti nelle regioni ischemiche. Queste osservazioni pongono le basi razionali per iniziare a studiare possibili interventi terapeutici in specifiche patologie dove, con il controllo dell’apoptosi attivata per via mitocondriale, si potrebbero ottenere dei vantaggi sul piano clinico.

L’ENDOTELIO LINFATICO NELLA RICIRCOLAZIONE LEUCOCITARIA

La presente ricerca ha come obiettivo quello di mettere in evidenza il ruolo dell'endotelio dei vasi linfatici nella cosiddetta ricircolazione dei leucociti e nell’entrata nel circolo linfatico di cellule tumorali maligne in fase di metastatizzazione. Più precisamente il nostro obiettivo è quello di identificare quali chemochine prodotte dalle cellule endoteliali linfatiche siano implicate nella migrazione cellulare.
Dopo aver confermato l’espressione di alcune chemochine da parte dell’endotelio linfatico, in particolare della C10, si è individuata la possibilità di costruire grazie ad una tecnica di silenziamento genico, l’RNAi, modelli sperimentali in cui le cellule con attività chemiotattica nei confronti delle cellule endoteliali linfatiche siano deficitarie dei recettori per la chemochina C10. Si è osservato che nelle cellule trattate diminuisce l’espressione dei recettori, confermando l’efficacia della tecnica di silenziamento genico utilizzata. Si è anche valutata la capacità delle cellule trattate di migrare verso un gradiente chemiotattico prodotto dalle cellule endoteliali linfatiche, constatando che le cellule trattate, dunque deficitarie del recettore, mostrano una minore capacità migratoria nei confronti del terreno condizionato dalle cellule endoteliali linfatiche. Si è anche constatato che, in vivo, le cellule deficitarie per i recettori della C10 hanno minore capacità di infiltrare il tessuto linfatico. Questi risultati convalidano la tesi che la chemochina C10 sia implicata nel processo di migrazione.
Gli esperimenti precedentemente descritti sono sempre stati condotti su cellule murine; fino ad ora infatti esiste solo la possibilità di ottenere colture endoteliali linfatiche murine. Per poter studiare tali fenomeni nell’uomo si sta cercando di isolare cellule endoteliali linfatiche umane.
A tale scopo si è prodotto in cavia un anticorpo che fosse specifico per la podoplanina umana. La podoplanina è una mucoproteina di membrana espressa dall’endotelio linfatico e non da quello vascolare, quindi costituisce un valido marcatore per distinguere questi due tipi di endotelio.


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8 INTRODUZIONE 1. ANTAGONISTA RECETTORIALE DELL’ INTERLEUCHINA 1 L’antagonista recettoriale dell’interleuchina-1 (IL-1ra) è una citochina della famiglia dell’interleuchina- 1 (IL-1). Essa è capace di legare entrambi i tipi I e II del recettore di membrana per l’IL-1 (IL-1R), ma non induce alcuna risposta intracellulare ed è pertanto considerata un antagonista recettoriale dell’IL-1. L’IL-1ra svolge quindi funzioni antiinfiammatorie. La competizione tra l’IL-1 e l’IL-1ra per l’IL-1R provoca l’inibizione degli effetti di entrambe l’IL-1 e l’IL-1 [Dinarello et al., 1996]. 1.1. Interleuchina 1 e interleuchina 1 Le citochine sono molecole proteiche prodotte da vari tipi di cellule e secrete nel mezzo circostante di solito in risposta ad uno stimolo, ed in grado di modificare il comportamento di altre cellule inducendo nuove attività come crescita, differenziamento e morte. La loro azione di solito è locale, ma talvolta hanno un effetto su tutto l'organismo. Le citochine possono quindi avere un effetto autocrino o paracrino. Alcune citochine possono invece agire in modo endocrino, modificando cioè il comportamento di cellule molto distanti dalla sede della loro produzione. Hanno normalmente una vita media di pochi minuti. Queste proteine possono essere distinte (basandosi sulla loro struttura) in varie famiglie: La famiglia delle ematopoietine, che include diversi fattori di crescita, tra cui l'Eritropoietina, la famiglia dei TNF, la famiglia delle chemochine, la famiglia degli interferoni (che inducono le cellule a resistere a infezioni virali) e infine la famiglia delle linfochine o interleuchine che sono citochine prodotte prevalentemente dalle cellule del sistema immunitario. Queste piccole proteine agiscono legandosi a specifici recettori localizzati sulle membrane cellulari delle cellule bersaglio e ognuno di questi trasduce uno specifico segnale che alla fine porterà a modifiche in quelle stesse cellule. I recettori che interagiscono con le citochine sono definiti recettori per le citochine o recettori accoppiati a chinasi perchè il meccanismo di trasduzione del segnale prevede la mediazione di Chinasi [Dinarello et al., 2007].

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Parole chiave

apoptosi
c10
cardiomiopatie
cardioprotezione
caspasi
endotelio
il-1
il-1ra
linfatico

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