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La modulazione dei recettori oppioidi MU e DELTA sul rilascio di dopamina nel Nucleo Accumbens. Differenze tra core e shell.

Informazioni tesi

  Autore: Isabella Zanolini
  Tipo: Tesi di Laurea
  Anno: 2006-07
  Università: Università degli Studi del Piemonte Orientale A.Avogadro
  Facoltà: Farmacia
  Corso: Farmacia
  Relatore: Marco Orsetti
  Lingua: Italiano
  Num. pagine: 60

La dipendenza patologica da sostanze è un problema socio-sanitario di grande rilevanza nella nostra società, essendo la causa di gravi danni personali, sociali ed economici.
Un’area cerebrale di grande importanza, il nucleo accumbens (NAc), è implicata in numerose ipotesi sulle possibili basi neurobiologiche di comportamenti complessi come, per esempio, quelli che regolano la motivazione, la ricompensa o la dipendenza. È noto infatti che mediante i suoi circuiti dopaminergici e oppioidergici, il NAc riveste un ruolo cruciale nell’insorgenza e nel mantenimento della dipendenza patologica da sostanze.
Pur essendo di dimensioni ridotte, il NAc presenta al suo interno importanti differenze strutturali, che consentono di identificare alcuni subterritori ben definiti. I principali subterritori che costituiscono questo nucleo cerebrale sono denominati core e shell, e presentano numerose e importanti differenze morfo-funzionali.
Lo scopo di questa tesi è quello di analizzare per la prima volta la modulazione dei recettori oppioidi mu e delta sul sistema dopaminergico del NAc, distinguendo con precisione tra il core e lo shell, giacché tutti gli studi effettuati finora hanno considerato il NAc nella sua globalità senza tenere conto delle enormi differenze strutturali al suo interno. Per effettuare questo studio sono stati somministrati direttamente nel NAc di ratti di razza Wistar due agonisti selettivi dei recettori mu e delta: DAMGO e DPDPE. La tecnica impiegata è stata la microdialisi in vivo accoppiata all’analisi dei campioni mediante HPLC.
I risultati di questa tesi confermano che l’efflusso basale di DA è differente tra i vari subterritori del NAc: la regione del core presenta i livelli più alti di DA e dei metaboliti DOPAC e HVA mentre la regione dello shell contiene concentrazioni inferiori di DA. La modulazione oppioidergica della liberazione di DA nel NAc è chiaramente regione-dipendente: mentre nel core gli agonisti dei recettori per mu e delta aumentano i livelli extracellulari di DA, l’applicazione di queste sostanze nello shell provoca una riduzione significativa dei livelli di DA. Queste differenze regionali nei livelli basali di DA e nella modulazione oppioidergica della sua liberazione sembrano essere graduali. Infatti, nella zona di transizione tra core e shell i livelli basali sono intermedi tra quelli trovati nel core e nello shell e la somministrazione in questa zona di agonisti dei recettori oppioidi non altera significativamente i livelli extracellulari di DA.

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7 1. INTRODUZIONE 1.1 Nucleo Accumbens: una struttura eterogenea Da quando agli inizi degli anni ’70 è stato dimostrato che un’alterata funzione del sistema dopaminergico è in parte responsabile dei sintomi positivi e negativi della schizofrenia, il nucleo accumbens (NAc) ha acquisito un ruolo centrale nelle teorie che cercano di spiegare l’eziopatogenesi di questa malattia. L’interesse clinico verso il NAc si è però esteso anche ad altri ambiti delle neuroscienze. Allo stato attuale delle conoscenze scientifiche, il NAc è implicato in numerose ipotesi sulle possibili basi neurobiologiche di comportamenti complessi come, per esempio, quelli che regolano la motivazione, la ricompensa o la dipendenza. Nel cervello il NAc è parte del nucleo striato ma, poiché riceve afferenze provenienti da regioni alocorticali, perialocorticali e proisocorticali, la tendenza attuale è quella di includere il Nac (assieme ad aree ventromediali del caudato-putamen e il tubercolo olfattorio) in una entità separata, che prende il nome di striato ventrale. Il NAc non è una struttura omogenea, né dal punto di vista anatomico né da quello funzionale. La sua natura compartimentalizzata è stata oggetto di studio da parte di un gran numero di gruppi di ricerca che, attraverso studi immunoistochimici, neurochimici, di ibridazione in situ e di binding radiorecettoriale, hanno definito la sua struttura e le sue funzioni. I risultati di tali studi hanno dimostrato che il NAc presenta un’organizzazione compartimentale simile, anche se non equivalente, a quella dello striato dorsale (caudato-putamen). Secondo alcuni autori, il NAc è organizzato in diversi raggruppamenti neuronali, ben separati gli uni dagli altri e caratterizzati da diverse combinazioni di segnali in ingresso o in uscita, a dimostrazione dell’esistenza di numerose vie afferenti/efferenti specifiche per i diversi compartimenti (Pennartz et al, 1994). E’ noto che il NAc può essere suddiviso dal punto di vista anatomo-funzionale in una zona centrale, denominata core, circondata nel versante mediale, ventrale e laterale da

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