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Effetti non genomici degli ormoni tiroidei in epatociti durante lo sviluppo embrionale

Informazioni tesi

  Autore: Davide Gnocchi
  Tipo: Tesi di Laurea
  Anno: 2007-08
  Università: Università degli Studi di Roma La Sapienza
  Facoltà: Scienze Matematiche, Fisiche e Naturali
  Corso: Scienze Biologiche
  Relatore: Silvia Leoni
  Lingua: Italiano
  Num. pagine: 154

Gli ormoni tiroidei svolgono funzioni di fondamentale importanza nel controllo di numerosi processi fisiologici in quasi tutti gli organi dei Vertebrati. La loro principale modalità d'azione si attua a livello della trascrizione di specifici geni, che viene attivata dall'interazione della triiodotironina (T3) con recettori nucleari (TRs), associati a sequenze del DNA, dette "T3ResponseElements" (TREs): questi effetti sono indicati come "effetti genomici". Nel corso degli ultimi anni, però, numerosi altri effetti degli ormoni tiroidei non mediati da recettori nucleari sono stati messi in evidenza. Questi, definiti come "non genomici", si caratterizzano per la rapidità d'insorgenza (secondi o minuti), per il fatto di non necessitare di nuova sintesi proteica, e per l'utilizzo di vie di segnalazione che originano nella membrana cellulare e che coinvolgono, in genere, l'attivazione di protein chinasi. Recentemente un recettore di membrana per la tiroxina (T4) è stato individuato ed identificato con l'integrina aVb3; un analogo recettore per T3 non è stato, invece, per il momento identificato. Infine, sempre negli ultimi anni, numerose ricerche hanno attribuito effetti biologici anche alle diiodotironine, un tempo cosiderate solo un prodotto della degradazione di T3.
Scopo di questa tesi è ampliare lo studio degli effetti non genomici di 3,5-T2, T4, ed in special modo di T3, nel fegato durante lo sviluppo prenatale, utilizzando colture cellulari primarie di epatociti di embrione di pollo a due diversi stadi di sviluppo (14° e 19° giorno). Questo sistema sperimentale risulta adeguato, poichè i livelli di ormoni tiroidei e di deiodinasi si mantegono molto bassi fino alla schiusa; inoltre, è noto come gli ormoni tiroidei rivestano un ruolo fondamentale per un corretto sviluppo prenatale, e come il fegato in particolare rappresenti un organo bersaglio per l'azione di questi ormoni. In dettaglio si è voluto analizzare: 1) se gli ormoni tiroidei fossero in grado di attivare vie di trasduzione del segnale che coinvolgono enzimi di membrana come le fosfolipasi (PL), inducendo un aumento dei livelli di diacilglicerolo (DAG), inositolo-3-fosfato (IP3) e Ca2+, e se queste vie di trasduzione fossero implicate nella regolazione degli effetti proliferativi sul fegato degli ormoni tiroidei; 2) se l'effetto di T3 sulla proliferazione e sul Ca2+ fosse dovuto ad una interazione con un recettore di membrana, e se questo fosse, come per T4, l'integrina aVb3; 3) se durante lo sviluppo embrionale gli ormoni tiroidei esplicassero, insieme ad un effetto mitogenico, anche un'azione pro-apoptotica, importante in molti organismi nella regolazione dello sviluppo.
I risultati hanno mostrato che gli ormoni tiroidei inducono un aumento della produzione di DAG, IP3 e Ca2+, in modo differente in dipendenza dello stadio di sviluppo; queste vie di trasduzione del segnale potrebbero essere coinvolte nella risposta proliferativa, dal momento che l'inibizione della protein chinasi C (PKC) determina un'inibizione dell'incorporazione di metil-timidina triziata nel DNA. Inoltre, l'anilisi dell'effetto di un peptide inibitore dell'integrina aVb3 (RGD) ha dimostrato che l'effetto mitogenico di T3 non dipende dallo stesso recettore che media l'effetto di T4; di più , T3 coniugato con agarosio (T3-Agarosio), che può agire solo a livello della membrana plasmatica, non mostra effetti mitogenici e non attiva le MAPK (ERK 1/2). Al contrario T3-Agarosio provoca, come T3, un aumento di Ca2+ citosolico. Questi dati provano che T3 utilizza recettori di membrana per regolare flussi ionici, mentre per l'effetto proliferativo attiva reti di segnali più complesse che richiedono ulteriori approfondimenti. Infine, i risultati indicano che, nel nostro sistema sperimentale, le iodotironine non sono in grado di attivare una risposta pro-apoptotica come in altri tipi cellulari.

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Scopo della Ricerca 46 Gli ormoni tiroidei, come descritto in precedenza, svolgono funzioni fondamentali per il corretto sviluppo e funzionamento della gran maggioranza dei tipi cellulari, in tutti i Vertebrati. Negli ultimi anni, in particolare, l’attenzione si è rivolta allo studio di effetti non mediati dall’azione di recettori nucleari per T 3 (effetti genomici), ma piuttosto attivati da recettori di membrana (effetti non genomici), la cui struttura, almeno per T 4 , sembra riconducibile a quella dei recettori della famiglia delle integrine, più precisamente all’integrina αVβ3. Il legame di T 4 è in grado di attivare fosfolipasi di membrana, come la fosfolipasi C (PLC), ed indurre quindi l’attivazione della protein chinasi C (PKC), che a sua volta può determinare la fosforilazione e la conseguente attivazione delle MAPK (Mitogen Activated Protein Kinases), come p38 MAPK e p42/p44 MAPK (ERK 1/2); queste ultime, in particolare, una volta traslocate nel nucleo, possono fosforilare TRβ1, ERα, p53 e STAT1α. La fosforilazione di TRβ1, inoltre, causa il rilascio dei corepressori, come SMRT e NCoR, ed il reclutamento dei coattivatori, come p300: ciò porta alla de-repressione di alcuni geni sotto il controllo tiroideo, che assumono un livello basale, ma non stimolato, di trascrizione. (Davis PJ et al., 2005). L’importanza degli effetti non genomici è, comunque, duplice: infatti, oltre agli effetti sulla trascrizione di geni, descritti sopra, è ampiamente dimostrato il ruolo degli ormoni tiroidei, ed in maniera più evidente di T 3 , nell’attivazione dei flussi ionici attraverso la membrana plasmatica, in particolare dello scambiatore Na + /H + , e dei canali per il sodio (I Na ) e per il potassio (I K ) (Davis PJ et al., 2005). Finora, il coinvolgimento, in questi processi, della catena di fosforilazioni e delle MAPK è stato dimostrato solo per lo scambiatore Na + /H + (D’Arezzo S et al., 2004); non è, però, ancora stato chiarito se il recettore coinvolto sia l’integrina αVβ3, un’altra integrina, oppure una proteina di altra natura (Davis PJ et al., 2005). Nessuna prova è stata finora raccolta, invece, sull’intervento

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Parole chiave

3,5-diiodotironina (3,5-t2)
apoptosi
ca2+
dag
effetti non genomici
fosfolipasi c (plc)
integrina avb3
ip3
mapk (erk 1/2)
ormoni tiroidei
proliferazione cellulare
protein chinasi c (pkc)
rgd (arg-gly-asp)
sds page
t3-agarosio
tiroxina (t4)
trasduzione del segnale
western blot

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