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Studio di popolazioni isolate per l'identificazione di geni associati a malattie complesse

Informazioni tesi

  Autore: Francesca Pala
  Tipo: Laurea liv.I
  Anno: 2008-09
  Università: Libera Università Vita Salute San Raffaele di Milano
  Facoltà: Medicina e Chirurgia
  Corso: Biotecnologie mediche
  Relatore: Giorgio Casari
  Lingua: Italiano
  Num. pagine: 76

Una malattia genetica è una patologia causata da modificazioni del genoma del paziente. A partire dagli anni ‘80, l’uso di variazioni nel DNA come marcatori per ricostruire l’ereditarietà nelle famiglie ha portato alla scoperta di migliaia di geni per malattie rare mendeliane, grazie all’analisi di linkage e al clonaggio posizionale. Un grande contributo a questi risultati è stato dato dallo studio delle popolazioni geograficamente o culturalmente isolate, serbatoi naturali di malattie mendeliane rare.
Queste popolazioni, caratterizzate da un marcato effetto del fondatore e un alto livello di endogamia, si sono rivelate estremamente utili nel clonaggio posizionale. La disponibilità di grandi famiglie con più individui affetti ha facilitato l’identificazione dei loci-malattia. Gli isolati variano in aspetti cruciali: il numero dei fondatori, l’età della popolazione, la velocità di espansione, i colli di bottiglia storici e i flussi migratori. Tutte queste caratteristiche influenzano il grado di diversità negli alleli malattia. L’omogeneità nello stile di vita e l’ambiente possono facilitare il controllo di
questi fattori, dando l’opportunità di disegnare una strategia ottimale per l’identificazione di geni-malattia. Ottimi esempi sono la Sardegna e la Finlandia.
Per quanto riguarda la mappatura genetica dei geni associati alle malattie comuni, a metà degli anni ‘90, fu proposta la teoria “malattia comune-variante comune”, la quale proponeva che polimorfismi comuni potessero contribuire alla suscettibilità per malattie comuni. Per mappare loci implicati in malattie comuni sono stati usati gli studi di associazione genome-wide (GWASs).
I successi degli studi sulle malattie rare negli isolati hanno portato i genetisti ad ipotizzarne l’utilizzo anche per lo studio di malattie complesse. Infatti sono proprio gli aspetti cruciali degli isolati a modificare in modo positivo o negativo l’estensione del linkage disequilibrium. Il più grande esempio è l’Islanda con il Progetto deCODE.
I risultati degli studi GWA degli ultimi 2 anni hanno messo in dubbio la validità dell’ipotesi malattia comune-variante comune. Per l’identificazione delle varianti rare associate alle malattie comuni, le popolazioni isolate, grazie al loro peculiare arricchimento di malattie comuni e mutazioni particolari, potrebbero rivelarsi uno strumento molto utile.

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9 1. INTRODUZIONE Negli ultimi anni, capire come la variazione genetica tra gli individui e tra le popolazioni ha contribuito nell’individuare i processi biologici coinvolti nella determinazione dei tratti e dei meccanismi delle malattie umane è diventata una sfida importante per la ricerca genetica. In seguito ai successi ottenuti negli studi molecolari sulle malattie monogeniche, recenti studi hanno utilizzato strategie di mappatura di geni e loci hypothesis-free per identificare i fattori chiave delle malattie comuni con maggiore impatto sulla salute pubblica. Queste patologie, tra cui tumori, malattie cardiovascolari, schizofrenia, autismo e sclerosi multipla, nascono da interazioni complesse tra l’ambiente e molti geni differenti. Fino a poco tempo fa, la ricerca dei geni fondamentali per queste patologie aveva incontrato ben pochi successi, ma negli ultimi due anni sono stati identificati e autenticati più di cento loci. I successi ottenuti sono dovuti principalmente alla presenza di grandi gruppi di studio per ogni singolo tratto fenotipico e collaborazioni internazionali su larga scala. L’identificazione dei geni chiave legati alle malattie comuni può non richiedere necessariamente l’utilizzo di grandi campioni di popolazione. Le popolazioni geneticamente isolate si sono già dimostrate utili nell’identificazione di geni associati a malattie rare a trasmissione autosomica recessiva. Questo tipo di geni è meglio rilevabile in popolazioni isolate con un basso numero di fondatori, dove rari geni recessivi risultano arricchiti e si riscontra maggiormente la presenza di individui omozigoti affetti dalla malattia. Sono stati raggiunti risultati impressionanti nella mappatura di loci-malattia e nell’identificazione dei geni attraverso la scansione dell’intero genoma di pochi individui affetti in queste popolazioni, grazie alle analisi di linkage e al clonaggio posizionale. È diventato sempre più evidente come anche studi di localizzazione di geni chiave in fenotipi complessi possono trarre benefici dallo studio di campioni estratti da popolazioni omogenee con un basso numero di fondatori. Le difficoltà nell’identificare i geni coinvolti nelle malattie complesse sono dovute in parte al fatto che queste patologie sono geneticamente eterogenee e in parte al fatto che alla loro comparsa contribuiscono alleli comuni, con bassa penetranza, nonché fattori ambientali, spesso sconosciuti o non misurabili.

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Parole chiave

genetica di popolazione
genetica sardegna
geni e malattie
islanda
malattie complesse
popolazioni isolate

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