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Validazione del test rapido di sterilità su prodotti per terapia cellulare all'interno di una cell factory ospedaliera

Informazioni tesi

  Autore: Valentina Becherucci
  Tipo: Laurea liv.I
  Anno: 2008-09
  Università: Università degli Studi di Firenze
  Facoltà: Scienze Biotecnologiche
  Corso: Biotecnologie mediche
  Relatore: Simone Giannecchini
  Lingua: Italiano
  Num. pagine: 81

Questa tesi si è proposta di effettuare la convalida del test rapido di sterilità sui prodotti per terapia cellulare, ponendo particolare attenzione all’esecuzione della Performance Qualification (PQ) dello strumento BactAlert 3D ® Biomérieux, impiegato per la rilevazione di contaminazione microbica (batteri e miceti) all’interno di prodotti di terapia cellulare ed emocomponenti. I prodotti per terapia cellulare rappresentano una nuova classe di farmaci biologici e, in virtù delle loro peculiarità, le leggi vigenti in materia di sperimentazione ed impiego clinico impongono che la loro produzione sia effettuata in appositi locali a contaminazione controllata, denominati Clean Rooms, all’interno di strutture denominate “Cell Factory” per prevenire e controllare la contaminazione microbica. Uno dei requisiti fondamentale per il rilascio finale del farmaco è rappresentato dal certificato di sterilità del prodotto che viene eseguito, nel caso del Laboratorio di Terapie Cellulari dell’Ospedale Meyer di Firenze, mediante lo strumento BactAlert 3D®. In accordo con le normative vigenti, lo strumento in questione deve essere sottoposto ad una fase di convalida denominata Performance Qualification al fine di poterlo impiegare per l’analisi di sterilità sui prodotti per terapia cellulare. Lo scopo principale di questa tesi è stato pertanto quello di saggiare i 3 punti fondamentali di una Performance Qualification (riproducibilità, stabilità ed efficienza) applicati allo strumento BactAlert 3D ®. La Performance Qualification è stata condotta, seguendo i criteri contenuti nella Farmacopea Europea, effettuando un primo test di fertilità seguito dal test di sensibilità, specificità e riproducibilità dello strumento. Sono state utilizzate concentrazioni note pari a 1 UFC/ml e 50 UFC/ml di 9 ceppi microbici e fungini, inoculate all’interno di 6 diversi flaconi dello strumento BactAlert 3D per saggiare la capacità dello strumento di rilevare la crescita microbica (test di fertilità), la capacità di rilevare una concentrazione microbica minima (1 UFC) e massima (50 UFC) (test di sensibilità) e la sua riproducibilità, valutata effettuando 3 ripetizioni dei due test precedenti. Le concentrazioni note dei ceppi microbici sono state ottenute mediante diluizioni scalari a partire da ceppi liofilizzati, oppure utilizzando il metodo Bioball ® Multishot 550. Per saggiare infine la specificità dello strumento, ovvero la capacità di rilevare la contaminazione microbica nei soli flaconi risultati positivi, tali falconi sono stati seminati su piastra e le colonie cresciute sono state identificate con il sistema automatico Vitek ®. Per il genere Aspergillus Niger è stata effettuata anche un’identificazione al microscopio ottico.
Dai risultati ottenuti si può affermare che la Performance Qualification dello strumento è significativamente riuscita: sono stati infatti ottenuti dei risultati riproducibili e stabili e lo strumento si è dimostrato sensibile e specifico nel rilevare le varie concentrazioni microbiche inoculate nei flaconi. Il dato più significativo è stato quello relativo al tempo di incubazione necessario per la rilevazione di positività (24 ore in media) poiché questo permetterà di disporre di un strumento convalidato e rapido nel rilevare la contaminazione microbica di prodotti peraltro destinati, nella maggioranza dei casi, a pazienti con un sistema immunitario compromesso. Il buon esito della convalida dello strumento, pone inoltre le basi per un ampliamento della fase di convalida dell’intero test di sterilità, che potrà essere eseguita saggiando l’interferenza del terreno di coltura delle cellule mesenchimali e della soluzione crioconservante con la rilevazione della crescita microbica.

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2 1. Introduzione Negli ultimi anni il mondo scientifico ha riposto particolare attenzione verso la ricerca e lo sviluppo di una nuova categoria di farmaci biologici, basati su materiale genetico, cellule e tessuti che si sono dimostrati efficaci nella cura di svariate patologie. Questi farmaci presentano caratteristiche del tutto particolari e, proprio in virtù delle loro peculiarità, la loro produzione e sperimentazione è strettamente regolata a livello internazionale. Tale regolamentazione impone criteri specifici e selettivi atti a garantire, in primo luogo, la sicurezza del prodotto finale poiché destinato alla somministrazione a pazienti. La fase di produzione di questi farmaci prevede a monte la stesura di appositi documenti di valutazione dei rischi e soprattutto di pianificazione di tutte quelle procedure che devono essere impiegate all’interno di una struttura adibita alla loro produzione. Uno degli elementi fondamentali, nonché uno dei criteri imprescindibili per il rilascio del prodotto finale è la garanzia che tale prodotto sia assolutamente sterile. La sterilità deve essere garantita adottando sia le normali procedure di laboratorio per la lavorazione asettica dei prodotti, sia effettuando la produzione in appositi locali a contaminazione controllata denominati clean rooms o “camere bianche”, e sia mediante l’esecuzione di un test di sterilità sul prodotto finale. Il problema della contaminazione microbica all’interno di prodotti cellulari rappresenta un rischio serio per la salute del paziente a cui è destinato il prodotto finito, compromettendo in modo pesante la qualità finale del prodotto che viene somministrato. Vari studi incentrati su questa problematica hanno rilevato che i maggiori contaminanti microbici rilevati nei prodotti destinati alla terapia cellulare appartengono alla normale flora microbica della pelle, comprendendo in particolar modo Micrococchi, Stafilococchi (soprattutto S. Aureus e S.Epidermidis) e Propionibacterium Acnes. Tali studi evidenziano inoltre come la somministrazione di prodotti cellulari contaminati porti a notevoli complicazioni per il paziente e come l’adozione di una sorveglianza microbica di routine rappresenti di fatto una procedura sicura e con un costo contenuto (1,2,3). Come verrà illustrato nel corso di questo lavoro, l’esecuzione di un test di sterilità su questo tipo di prodotti comporta delle problematiche di tipo pratico ed economico

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