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Inibitori di tirosinchinasi a struttura chinazolinica: sintesi di derivati 4-amminoarilici

Informazioni tesi

  Autore: Alessandro Ferrarese
  Tipo: Tesi di Laurea Magistrale
  Anno: 2009-10
  Università: Università degli Studi di Padova
  Facoltà: Farmacia
  Corso: Chimica e Tecnologia Farmaceutiche
  Relatore: Adriana Chilin
  Lingua: Italiano
  Num. pagine: 110

In questa tesi è descritta la sintesi di due nuove classi di derivati 4-anilinochinazolinici con potenziale azione inibitoria di una particolare classe di chinasi, le tirosinchinasi di membrana.
I composti sono stati progettati mediante modelli QSAR per la predizione dell’attività inibitoria di derivati chinazolinici nei confronti di diverse classi di tirosinchinasi di membrana e sulla base dei dati a disposizione del laboratorio di ricerca in cui questa tesi è stata svolta.
Per la preparazione dei composti progettati è stata seguita una innovativa strategia di sintesi, che consente di ottenere gli scaffold chinazolinici a partire da aniline commerciali o di semplice preparazione.
L’intermedio chinazolinico opportunamente sostituito sull’anello benzenico è stato quindi ossidato a chinazolinone, sottoposto a clorurazione e infine condensato con le opportune ammine aromatiche.
Tutte le molecole finali sono state caratterizzate mediante spettrometria di risonanza magnetica nucleare del protone e spettrometria di massa.
Dei derivati ottenuti è stata valutata preliminarmente la citotossicità sulla linea cellulare A431, sovraesprimente EGFR. E’ tuttora in corso la valutazione della capacità di inibire l’attività di diverse chinasi isolate, fra cui EGFR e VEGFR-2.

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2. INTRODUZIONE Attualmente la maggior parte delle strategie utilizzate nella cura delle patologie tumorali utilizza farmaci non selettivi nei confronti delle cellule cancerose, portando sia alla regressione della massa tumorale che alla distruzione dei 1 tessuti sani, con forti ricadute fisiche sul paziente. Fra i target più interessanti per lo sviluppo di farmaci antitumorali possono essere incluse le chinasi, un’ampia famiglia di proteine di membrana coinvolte in diversi processi di trasduzione del segnale intracellulare. Caratteristica generale di questi enzimi è quella di essere in grado di trasferire una funzione fosfato da ATP o GTP a specifici residui amminoacidici (serina, treonina, tirosina) appartenenti a substrati proteici diversi. A seconda dell’amminoacido fosforilato le proteinchinasi 2 vengono classificate in serin-treoninchinasi o tirosinchinasi. Quando una proteinchinasi viene attivata e fosforilata, essa promuove a sua volta la fosforilazione, e conseguente attivazione, di una seconda chinasi, dando il via ad un processo a cascata che porta all’amplificazione del segnale. Risulta evidente come la deregolazione o la sovraespressione di questi enzimi possano compromettere severamente le normali funzionalità cellulari. Infatti, alterazioni che coinvolgano chinasi implicate nel processo di replicazione possono essere alla base di patologie iperproliferative, come il cancro. Per tale motivo le chinasi rappresentano uno dei target più interessanti per la progettazione e lo sviluppo di farmaci antitumorali, che possiedano selettività nei confronti dei tessuti malati rispetto a quelli sani. Fra le diverse classi di proteinchinasi, negli ultimi anni particolare attenzione è stata posta nei confronti delle tirosinchinasi. 3

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