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Ruolo della modulazione del recettore mineralcorticoide nella differenziazione adipocitaria: potenziali ricadute sulla sindrome metabolica.

L’aldosterone è il principale ormone mineralcorticoide prodotto dalle cellule della zona glomerulosa della corteccia surrenalica. Tale ormone agisce legandosi ad un recettore intracellulare: il recettore mineralcorticoide (MR) che, traslocando nel nucleo, induce la trascrizione di geni specifici.
È stato recentemente dimostrato che l’MR media la differenziazione adipocitaria indotta dell’aldosterone e dai glucocorticoidi. È stato dimostrato, inoltre, che l’iperaldosteronismo primario promuove il rischio di eventi cardiovascolari e malattie renali. Elevati livelli di aldosterone si ritrovano anche nei pazienti con sindrome metabolica e negli obesi.
Sulla base di tali evidenze appare chiaro il ruolo patogenetico svolto dall’aldosterone nello sviluppo di patologie cardiovascolari, e la necessità di migliorare le conoscenze riguardo alle possibili relazioni tra aldosterone e sindrome metabolica per sviluppare nuove terapie farmacologiche basate sugli antagonisti dell’ MR per la prevenzione delle complicanze ad essa associate.
Il drospirenone (DRSP) è un nuovo progestinico di sintesi con potenti proprietà anti-mineralcorticoidi e moderate proprietà anti-androgeniche. Esso è largamente usato nella contraccezione e soprattutto nella terapia ormonale sostitutiva. Date queste sue particolari proprietà farmacologiche, lo scopo del nostro studio è stato valutare l’antagonismo dell’ MR nel differenziamento adipocitario e nel trattamento della sindrome metabolica.
Abbiamo testato gli effetti del DRSP su due diverse linee cellulari di preadipociti murini (3T3-L1 e 3T3-F442A) e cellule primarie di preadipociti umani. L’aggiunta di DRSP alle colture di preadipociti ha inibito in maniera dose-dipendente il differenziamento adipocitario dei diversi sistemi cellulari, riducendo l’espressione dei fattori trascrizionali adipogenici. In particolare, abbiamo dimostrato che il DRSP induce una riduzione dose-dipendente dell’accumulo di lipidi e dei markers molecolari della differenziazione adiposa sia nelle linee cellulari murine che nei preadipociti umani, quindi il DRSP riduce l’espressione dei fattori chiave dell’adipogenesi PPAR??e CEBP??e determina una down-regolazione dei livelli di mRNA dei geni adiposi specifici (Lipoproteinlipasi , Adiponectina e Resistina). Inoltre, il DRSP, provoca una moderata, ma significativa riduzione dose-dipendente dei trigliceridi nelle cellule adipose mature. Abbiamo dimostrato, infine, che l’effetto inibitorio sull’adipogenesi, da parte del DRSP è mediato dall’MR.
In conclusione si può affermare che il DRSP, esercitando un potente effetto antiadipogenico, può rappresentare non solo un farmaco impiegato nella terapia ormonale sostitutiva, ma un valido presidio terapeutico nella donna per prevenire l’eccessiva deposizione del tessuto adiposo e le conseguenti complicanze cardio-metaboliche.

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1 1. INTRODUZIONE 1.1 Il recettore mineralcorticoide Il recettore mineralcorticoide (MR) è il principale effettore della risposta cellulare ai mineralcorticoidi. Esso è stato a lungo considerato un recettore dei glucocorticoidi (GR) secondario, non a caso i due recettori sembrano discendere dalla duplicazione genica di uno stesso recettore corticosteroide ancestrale, il quale risultava essere già preadattato per l’attivazione da parte dell’aldosterone, che però si è evoluto milioni di anni dopo. Dopo la duplicazione, che quindi genera MR e GR, si verificano due sostituzioni nella sequenza di GR le quali sono fondamentali per spiegare la diversa responsività all’aldosterone dei due recettori. MR è un membro della superfamiglia dei recettori nucleari e, in quanto tale, presenta tre domini funzionali: 1. dominio N-terminale o dominio A/B 2. domino di legame per il DNA o DBD 3. dominio C-terminale o LBD ( dominio di legame per il igando)

Laurea liv.II (specialistica)

Facoltà: Scienze Matematiche, Fisiche e Naturali

Autore: Maria Antonietta Gastone Contatta »

Composta da 106 pagine.

 

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Disponibile in PDF, la consultazione è esclusivamente in formato digitale.