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Alterazioni nei livelli di Mir-29 e DNMT3A nel cuore post-infartuato e riperfuso

Informazioni tesi

  Autore: Alessio Ferrari
  Tipo: Laurea liv.I
  Anno: 2008-09
  Università: Università degli Studi di Pisa
  Facoltà: Scienze Matematiche, Fisiche e Naturali
  Corso: Scienze biologiche
  Relatore: Letizia Pitto
  Lingua: Italiano
  Num. pagine: 52

Nonostante negli ultimi decenni il tasso di mortalità immediata a causa di occlusione coronarica sia notevolmente diminuito, grazie a interventi microchirurgici e farmacologici tempestivi, le condizioni di salute dei pazienti che hanno subito un infarto del miocardio o la riperfusione post-ischemica restano, nella maggior parte dei casi, compromesse a causa della maggiore probabilità di insorgenza di aritmie, riduzione della contrattilità del miocardio, ipertrofia e fibrosi del tessuto danneggiato.
Sono state descritte alterazioni nell'espressione di molti microRNA nel corso della patologia coronarica: alcuni miRNA risultano sovra-regolati e altri sottoregolati.
Fra questi ultimi, i membri della famiglia miR-29 sono stati particolarmente investigati, in quanto capaci di regolare l'espressione di molti geni fibrosis-related, quali diverse componenti della matrice extracellulare: collagene, elastina, fibrillina. Studi in un contesto biologico diverso, il tumore al polmone, indicano che fra i target dei miR-29 c'è l'mRNA della proteina De Novo Metiltransferasi 3A (DNMT3A), un enzima importante nell'ambito dei cambiamenti epigenetici dovuti al pattern di metilazione del DNA. L'enzima DNMT3A conferisce al complesso delle metilasi de novo specificità per la metilazione del promotore di FGF-1G (isoforma G del Fattore di Crescita dei Fibroblasti-1), causandone diminuzione del tasso di trascrizione. FGF-1 è un importantissimo fattore di proliferazione e differenziamento cellulare, molto importante nei processi rigenerativi nella guarigione da ferite, essendo in grado di promuovere la proliferazione e il differenziamento di tutti i tipi cellulari coinvolti nella neoangiogenesi.
In questo lavoro si sono messe in relazione le alterazioni dei livelli di miR-29c e della proteina DNMT3A, al fine di valutare il targeting di questo miRNA sull'mRNA della proteina studiata. Si è osservata una stupefacente correlazione fra i due dati sperimentali, che fornisce un'evidenza non solo di possibili cambiamenti epigenetici nel cuore post-ischemico, ma anche dell'eziologia di questi ultimi, ovvero la sotto-regolazione di miR-29c.
Fra le prospettive future di questo lavoro vi sono la verifica della sottoregolazione DNMT3A-dipendente di FGF-1 nei tessuti colpiti e la cosiddetta “miRNA replacement therapy”, ovvero del ripristino di livelli fisiologici di miR-29 attraverso trasfezione di oligonucleotidi sintetici o vettori di espressione.
Questa terapia potrebbe avere effetti paralleli e sinergici: da un lato inibirebbe il processo di formazione dell'area fibrotica, dall'altro impedirebbe l'instaurarsi di un pattern anomalo di metilazione del DNA, favorendo il processo di guarigione della ferita al miocardio attraverso la neoangiogenesi mediata da FGF-1.

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Sommario Nonostante negli ultimi decenni il tasso di mortalità immediata a causa di occlusione coronarica sia notevolmente diminuito, grazie a interventi microchirurgici e farmacologici tempestivi, le condizioni di salute dei pazienti che hanno subito un infarto del miocardio o la riperfusione post-ischemica restano, nella maggior parte dei casi, compromesse a causa della maggiore probabilità di insorgenza di aritmie, riduzione della contrattilità del miocardio, ipertrofia e fibrosi del tessuto danneggiato. Sono state descritte alterazioni nell'espressione di molti microRNA nel corso della patologia coronarica: alcuni miRNA risultano sovra-regolati e altri sotto- regolati. Fra questi ultimi, i membri della famiglia miR-29 sono stati particolarmente investigati, in quanto capaci di regolare l'espressione di molti geni fibrosis-related, quali diverse componenti della matrice extracellulare: collagene, elastina, fibrillina. Studi in un contesto biologico diverso, il tumore al polmone, indicano che fra i target dei miR-29 c'è l'mRNA della proteina De Novo Metiltransferasi 3A (DNMT3A), un enzima importante nell'ambito dei cambiamenti epigenetici dovuti al pattern di metilazione del DNA. L'enzima DNMT3A conferisce al complesso delle metilasi de novo specificità per la metilazione del promotore di FGF-1G (isoforma G del Fattore di Crescita dei Fibroblasti-1), causandone diminuzione del tasso di trascrizione. FGF-1 è un importantissimo fattore di proliferazione e differenziamento cellulare, molto importante nei processi rigenerativi nella guarigione da ferite, essendo in grado di promuovere la proliferazione e il differenziamento di tutti i tipi cellulari coinvolti nella neoangiogenesi. In questo lavoro si sono messe in relazione le alterazioni dei livelli di miR-29c

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