Skip to content

Nuovi derivati 4,5-Metilendiossibenzenici: Sintesi e Attività Anticonvulsivante

Il sottotipo AMPA (acido alfa-amino-3-idrossi-5-metil-4-isossazolpropionico) dei recettori del glutammato è associato alla trasmissione sinaptica eccitatoria veloce del sistema nervoso centrale. Nelle patologie neurodegenerative, quali ictus ischemico ed epilessia, l’iperattivazione dei recettori del glutammato e, in particolare dei recettori ionotropi NMDA (N-metil-D-aspartato) e AMPA, è uno dei processi che contribuisce alla morte neuronale [1]. Ad avvalorare questa ipotesi, gli antagonisti di entrambi i sottotipi recettoriali sono risultati attivi in molti modelli sperimentali di epilessia [2].
Sfortunatamente, i prototipi chinossalindionici quali NBQX [3] e YM90K [4], così come altre classi di antagonisti competitivi del recettore AMPA emersi fino ad oggi, sono scarsamente solubili e quindi di difficile formulazione per uso clinico.
Recentemente sono stati identificati modulatori allosterici del recettore AMPA che hanno come struttura di base il nucleo 2,3-benzodiazepinico. I composti appartenenti a questa classe, come il GYKI 52466 e il GYKI 53655 hanno dimostrato attività anticonvulsivante e neuroprotettiva [5].
L’attività antagonista sul recettore AMPA del GYKI 52466 e dei suoi analoghi ha rappresentato un buon punto di partenza per lo sviluppo di una ricerca, di cui da qualche tempo si occupa il gruppo di lavoro presso il quale ho svolto il mio dottorato, che ha come tematica principale la progettazione, la sintesi e lo studio delle relazioni tra struttura chimica e attività farmacologica di nuovi composti a struttura 2,3-benzodiazepinica [6-9].
In questo contesto è stato notato che la presenza della funzione lattamica al posto di quella azometinica presente nel GYKI 52466 e l’introduzione di un gruppo metilcarbamoilico sull’azoto in posizione 3 del nucleo eterociclico, rappresentano modificazioni strutturali favorevoli in quanto portano a composti, e.g. 1e e 1i, più potenti del GYKI 52466 come anticonvulsivanti e caratterizzati da una più bassa tossicità.
E’ stato anche osservato che la riduzione della funzione azometinica in posizione 1,2 dei derivati 1 non influenza significativamente l’attività anticonvulsivante in vivo. Gli 1-(4-aminofenil)-7,8-metilendiossi-1,2,3,5-tetraidro-2,3-benzodiazepin-4-oni 1j e 1g sono infatti dotati di elevata attività antiepilettica ed i loro effetti sono più prolungati nel tempo [10].
Successivamente una serie di 2,3-diidroftalazine sostituite, strutturalmente correlate al GYKI 53655, è stata identificata come una nuova classe di agenti anticonvulsivanti che agiscono come inibitori selettivi e non-competitivi del complesso recettoriale AMPA [11]. In questo contesto, la 4-(4-aminofenil)-1-metil-6,7-metilendiossi-2N-butilcarbamoil-1,2-diidroftalazina (SYM2207) emerge come lead compound di questa classe.
In base a questa osservazione è stata sintetizzata una serie di 4-aril-6,7-metilendiossi-2H-ftalazin-1-oni (e.g. 2e e 2h), ciclomologhi inferiori delle 2,3-benzodiazepine, sulla cui struttura sono state realizzate le modificazioni che erano risultate più produttive nella serie delle 2,3-benzodiazepine, allo scopo di valutare l’impatto delle dimensioni del ciclo sull’attività anticonvulsivante [12, 13, 14].
L’attività di questi derivati risulta essere dipendente dal gruppo alchilcarbamoilico legato all’azoto sull’N2 ed in particolare il derivato butilcarbamoilico 2h presenta un valore di ED50 ben 11 volte migliore rispetto a quello del GYKI 52466.
Recentemente, è stata studiata una nuova classe di antagonisti non competitivi del recettore AMPA che si legano allo stesso sito di binding del GYKI 52466 [15]. Questa serie di composti possiede una struttura chinazolin-4-onica; il prototipo (S)-3-(2-clorofenil)-2-[2-(6-dietilaminometil-piridin-2-il)-vinil]-6-fluoro-3H-chinazolin-4-one (CP-465,022) manifesta una buona attività anticonvulsivante e studi di binding hanno dimostrato che questa classe di composti agisce sullo stesso sito allosterico del derivato 2,3-benzodiazepinico, GYKI 52466 [16].

CONSULTA INTEGRALMENTE QUESTA TESI

La consultazione è esclusivamente in formato digitale .PDF

Acquista
Mostra/Nascondi contenuto.
1 1. SCOPO DELLA RICERCA Il sottotipo AMPA (acido -amino-3-idrossi-5-metil-4-isossazolpropionico) dei recettori del glutammato è associato alla trasmissione sinaptica eccitatoria veloce del sistema nervoso centrale. Nelle patologie neurodegenerative, quali ictus ischemico ed epilessia, l’iperattivazione dei recettori del glutammato e, in particolare dei recettori ionotropi NMDA (N-metil-D-aspartato) e AMPA, è uno dei processi che contribuisce alla morte neuronale [1]. Ad avvalorare questa ipotesi, gli antagonisti di entrambi i sottotipi recettoriali sono risultati attivi in molti modelli sperimentali di epilessia [2]. Sfortunatamente, i prototipi chinossalindionici quali NBQX [3] e YM90K [4], così come altre classi di antagonisti competitivi del recettore AMPA emersi fino ad oggi, sono scarsamente solubili e quindi di difficile formulazione per uso clinico. N N H H O O SO 2 NH 2 O 2 N NBQX N N H H O O N N O 2 N YM90K

CONSULTA INTEGRALMENTE QUESTA TESI

La consultazione è esclusivamente in formato digitale .PDF

Acquista
Il miglior software antiplagio

L'unico servizio antiplagio competitivo nel prezzo che garantisce l'aiuto della nostra redazione nel controllo dei risultati.
Analisi sicura e anonima al 100%!
Ottieni un Certificato Antiplagio dopo la valutazione.

Informazioni tesi

  Autore: Giuseppe Zuccala'
  Tipo: Tesi di Dottorato
Dottorato in Scienze Farmaceutiche
Anno: 2004
Docente/Relatore: Silvana Grasso
Istituito da: Università degli Studi di Messina
Dipartimento: Dipartimento farmaco-chimico/ Facoltà di Farmacia
  Lingua: Italiano
  Num. pagine: 85

FAQ

Per consultare la tesi è necessario essere registrati e acquistare la consultazione integrale del file, al costo di 29,89€.
Il pagamento può essere effettuato tramite carta di credito/carta prepagata, PayPal, bonifico bancario.
Confermato il pagamento si potrà consultare i file esclusivamente in formato .PDF accedendo alla propria Home Personale. Si potrà quindi procedere a salvare o stampare il file.
Maggiori informazioni
Ingiustamente snobbata durante le ricerche bibliografiche, una tesi di laurea si rivela decisamente utile:
  • perché affronta un singolo argomento in modo sintetico e specifico come altri testi non fanno;
  • perché è un lavoro originale che si basa su una ricerca bibliografica accurata;
  • perché, a differenza di altri materiali che puoi reperire online, una tesi di laurea è stata verificata da un docente universitario e dalla commissione in sede d'esame. La nostra redazione inoltre controlla prima della pubblicazione la completezza dei materiali e, dal 2009, anche l'originalità della tesi attraverso il software antiplagio Compilatio.net.
  • L'utilizzo della consultazione integrale della tesi da parte dell'Utente che ne acquista il diritto è da considerarsi esclusivamente privato.
  • Nel caso in cui l’utente che consulta la tesi volesse citarne alcune parti, dovrà inserire correttamente la fonte, come si cita un qualsiasi altro testo di riferimento bibliografico.
  • L'Utente è l'unico ed esclusivo responsabile del materiale di cui acquista il diritto alla consultazione. Si impegna a non divulgare a mezzo stampa, editoria in genere, televisione, radio, Internet e/o qualsiasi altro mezzo divulgativo esistente o che venisse inventato, il contenuto della tesi che consulta o stralci della medesima. Verrà perseguito legalmente nel caso di riproduzione totale e/o parziale su qualsiasi mezzo e/o su qualsiasi supporto, nel caso di divulgazione nonché nel caso di ricavo economico derivante dallo sfruttamento del diritto acquisito.
L'obiettivo di Tesionline è quello di rendere accessibile a una platea il più possibile vasta il patrimonio di cultura e conoscenza contenuto nelle tesi.
Per raggiungerlo, è fondamentale superare la barriera rappresentata dalla lingua. Ecco perché cerchiamo persone disponibili ad effettuare la traduzione delle tesi pubblicate nel nostro sito.
Per tradurre questa tesi clicca qui »
Scopri come funziona »

DUBBI? Contattaci

Contatta la redazione a
[email protected]

Ci trovi su Skype (redazione_tesi)
dalle 9:00 alle 13:00

Oppure vieni a trovarci su

Parole chiave

metilendiossi
benzenici

Non hai trovato quello che cercavi?


Abbiamo più di 45.000 Tesi di Laurea: cerca nel nostro database

Oppure consulta la sezione dedicata ad appunti universitari selezionati e pubblicati dalla nostra redazione

Ottimizza la tua ricerca:

  • individua con precisione le parole chiave specifiche della tua ricerca
  • elimina i termini non significativi (aggettivi, articoli, avverbi...)
  • se non hai risultati amplia la ricerca con termini via via più generici (ad esempio da "anziano oncologico" a "paziente oncologico")
  • utilizza la ricerca avanzata
  • utilizza gli operatori booleani (and, or, "")

Idee per la tesi?

Scopri le migliori tesi scelte da noi sugli argomenti recenti


Come si scrive una tesi di laurea?


A quale cattedra chiedere la tesi? Quale sarà il docente più disponibile? Quale l'argomento più interessante per me? ...e quale quello più interessante per il mondo del lavoro?

Scarica gratuitamente la nostra guida "Come si scrive una tesi di laurea" e iscriviti alla newsletter per ricevere consigli e materiale utile.


La tesi l'ho già scritta,
ora cosa ne faccio?


La tua tesi ti ha aiutato ad ottenere quel sudato titolo di studio, ma può darti molto di più: ti differenzia dai tuoi colleghi universitari, mostra i tuoi interessi ed è un lavoro di ricerca unico, che può essere utile anche ad altri.

Il nostro consiglio è di non sprecare tutto questo lavoro:

È ora di pubblicare la tesi