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Sintesi e valutazione dell'attività biologica di un nuovo bis-derivato dell'acido lipoico quale potenziale agente neuroprotettivo

Le malattie neurodegenerative sono caratterizzate dalla morte di cellule nervose del cervello e del midollo spinale, comportando perdita di funzionalità e disfunzioni sensoriali. E' stato dimostrato come tali patologie siano accomunate da alcuni fattori eziologici, tra cui: stress ossidativo e produzione di radicali liberi, disomeostasi di metalli, misfolding e aggregazione proteica, disfunzioni mitocondriali. Considerando in particolar modo i primi due fattori, la mia tesi ha riguardato la progettazione e sintesi di un nuovo bis-derivato dell'acido lipoico ottenuto coniugando lo stesso con la 8-idrossichinolina. Sono state combinate, in questo modo, le attività antiossidante, chelante e neuroprotettiva di entrambe le molecole in modo da potenziare la loro attività. Tale derivato, quindi, potrebbe potenzialmente rallentare o interrompere la progressione della patologia, fornendo una fonte di tioli, largamente compromessi nelle aree cerebrolese in tali patologie e agenti chelanti, in grado di catturare la over-produzione degli ioni metallici Fe2+, Cu2+ e Zn2+. Tale composto si è rivelato superiore ai singoli costituenti (LA/HQ) sia per l'attività antiossidante sia per quella neuroprotettiva. Esso ha mostrato, in cellule SH-SY5Y di neuroblastoma umano, proprietà neuroprotettive nei confronti del danno causato da H2O2 attraverso un meccanismo che coinvolge, probabilmente, l'attivazione di cascate di segnali antiossidanti e/o la rimozione di radicali liberi.
Studi su colture di cellule neuronali, inoltre, hanno confermato che LA-HQ-LA agisce da potente agente neuroprotettivo nei confronti della neurotossicità indotta dalla 6-OHDA a tutte le concentrazioni testate.

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1. MALATTIE NEURODEGENERATIVE E MECCANISMI PATOGENETICI La molteplicità dei fattori coinvolti nell'eziologia di malattie neurodegenerative come il morbo di Parkinson (PD), il morbo di Alzheimer (AD), la corea di Huntington e la Sclerosi laterale amiotrofica (SLA), ha reso lo studio di questi disturbi uno dei più interessanti, nonché enigmatici e problematici, nel campo della biomedicina. Grazie ai numerosi progressi della ricerca nella comprensione dei meccanismi patogenetici, si è arrivati a chiarire con il tempo che i principali processi implicati sono causati, oltre che da fattori endogeni, genetici ed ambientali, anche dalle abitudini di vita dell'uomo. Sebbene ogni malattia neuronale possieda dei propri meccanismi molecolari e manifestazioni cliniche, è stato dimostrato come esse siano legate da alcune cause comuni, che includono: stress ossidativo (conseguente ad una eccessiva produzione di radicali liberi), “misfolding” di proteine e conseguente aggregazione, disomeostasi di cationi metallici, disfunzioni mitocondriali e alterazione nei processi di fosforilazione. Recenti studi sono focalizzati sulla comprensione della correlazione tra i vari fattori e sui meccanismi che portano alla progressiva perdita di specifiche popolazioni di cellule neuronali. Nel cervello di pazienti malati di Alzheimer è stata osservata la presenza di aggregati proteici (placche amiloidi) derivanti da misfolding e autoassociazione. Specie monomeriche inizialmente formano piccoli 2

Tesi di Laurea

Facoltà: Farmacia

Autore: Krystel Di Pietrantonio Contatta »

Composta da 87 pagine.

 

Questa tesi ha raggiunto 1286 click dal 05/04/2013.

Disponibile in PDF, la consultazione è esclusivamente in formato digitale.