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Sintesi di tetraidrodibenzossazecine come potenziali ligandi del recettore dopaminergico D5

Dalla clonazione del recettore D5 della DA, la ricerca ha fornito alcuni progressi nella nostra comprensione delle interazioni recettore-ligando e funzioni. C'è ancora territorio considerevole da esplorare per comprendere al meglio le esigenze della struttura per attivare o inibire selettivamente tale sottotipo recettoriale principalmente sul sottotipo D1. La scoperta di ligandi D5 altamente selettivi, che contribuirà notevolmente a determinare il ruolo funzionale per questo sottotipo recettoriale e il suo coinvolgimento in numerose malattie, risulta essere ancora estremamente obiettivo difficile da raggiungere. Si tratta di una sfida aperta per i chimici medicinali che lavorano in questo campo e che in questo lavoro di tesi si intende cogliere.

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1 Introduzione La dopamina (DA) è un neurotrasmettitore che interagisce con specifici recettori largamente distribuiti nel sistema nervoso sia periferico che centrale. Fin dalla loro scoperta i recettori della DA sono stati considerati degli interessanti target terapeutici perché una disfunzione della trasduzione del segnale dopaminergico è fortemente coinvolto in disturbi neuropsichiatrici, come schizofrenia, tossicodipendenza, e il morbo di Parkinson. Sulla base di studi farmacologici, condotti con diverse classi di ligandi dei recettori della DA, i recettori della DA sono stati suddivisi in primo luogo in due tipi, denominati D1 e D2. Successivamente, studi di clonazione molecolare hanno identificato cinque distinti geni che codificano i recettori della DA ( D1, D2, D3, D4, D5, tutti appartenenti alla superfamiglia dei recettori accoppiati a proteine G (GPCR). I recettori D1 e D5 umani, che corrispondono a D1A e D1B rispettivamente, nei roditori, appartengono alla famiglia D1-like, la cui attivazione è legata alla stimolazione della sintesi di cAMP. Invece, i recettori D2, D3 e D4 sono inclusi nella famiglia D2-like, che è legata alla inibizione della sintesi di cAMP o l'accoppiamento con altri sistemi effettori. Analisi di sequenze amminoacidiche di sottotipi dei recettori della DA clonati, rivelano che i membri appartenenti alla stessa famiglia, condividono la maggior parte delle loro caratteristiche strutturali. I recettori D1-like sono ampiamente distribuiti in diverse aree del cervello e coinvolgono la cognizione, il sonno, il controllo motorio, le funzioni endocrine, il rinforzo comportamentale e la sensibilizzazione, sia in condizioni normali che patologiche. In particolare, negli ultimi anni, sono state riportate le nuove informazioni riguardanti la distribuzione e ruolo dei recettori D5. Ciliax et al. hanno scoperto che l’immunoreattività del D1B era diffusa nel cervello di ratto, includendo perikarya e dendriti prossimali nella corteccia, proencefalo basale, ippocampo, diencefalo dei gangli della base, tronco cerebrale e cervelletto. Studi preliminari sviluppati sul recettore D5 di topi "knockout" hanno suggerito che i recettori D5 esercitano una sottile, ma non trascurabile, regolazione delle discrete topografie di comportamento.

Tesi di Laurea Magistrale

Facoltà: Farmacia

Autore: Alessandro Screpanti Contatta »

Composta da 49 pagine.

 

Questa tesi ha raggiunto 422 click dal 17/04/2013.

Disponibile in PDF, la consultazione è esclusivamente in formato digitale.