Sovraespressione di Sonic Hedgehog in topi transgenici: influenza della proteina sull'apoptosi e sulla proliferazione cellulare durante lo sviluppo degli arti

- 3 - INTRODUZIONE Durante la vita embrionale, gli arti si sviluppano a partire dalla condensazione delle cellule mesenchimali dell’abbozzo dell’arto. Le cellule mesenchimali proliferano e cominciano a differenziarsi in condrociti, producendo un’abbondante matrice extracellulare, che li circonderà andando a formare lo scheletro cartilagineo, ricco di collageno di tipo II e proteoglicani. La formazione dei singoli elementi scheletrici, inizia, durante l’embriogenesi, con la suddivisione del mesenchima in abbozzi cartilaginei che formeranno il futuro femore/omero e radio- ulna/tibia-fibula. Successivamente, parti della regione distale dello scheletro cartilagineo, si suddividono a formare il carpo/tarso, metacarpo/metatarso e le falangi delle dita delle mani e dei piedi (Capdevila and Izpisua Belmomte, 2001). Durante l’embriogenesi, con il frazionamento del mesenchima, la regione delle future articolazioni è identificata dalla cosiddetta “interzona”. Questa regione, ad alta densità cellulare, evolve in tre aree stratificate che consistono in due esterne, ad alta densità cellulare e una zona centrale a bassa densità cellulare (Archer et al., 2003). Durante la formazione delle articolazioni, le cellule nella zona centrale, perdono le proprietà delle cellule condrogeniche, si appiattiscono, smettono di produrre matrice extracellulare e muoiono per apoptosi formando la cavità articolare. A livello molecolare, l’“interzona” è definita dall’espressione di Gdf5, membro della famiglia BMP. Questa molecola, gioca un ruolo positivo durante la maturazione dei condrociti (Coleman and Tuan, 2003; Storm and Kingsley 1999) e viene utilizzata frequentemente come marcatore dello sviluppo delle articolazioni (Merino et al., 1999; Francis-West et al.; Brunet et al., 1998; Hartmann and Tabin, 2001). La perdita di funzione di questo gene, dovuta a mutazione, causa delle aberrazioni o l’assenza delle