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Studio dell'espressione dei trasportatori kcc2 e nkcc1 durante lo sviluppo nel talamo murino

Informazioni tesi

  Autore: Michela Seghezzi
  Tipo: Laurea liv.II (specialistica)
  Anno: 2012-13
  Università: Università degli Studi di Milano
  Facoltà: Scienze e Tecnologie
  Corso: Biologia applicata alla ricerca biomedica
  Relatore: Maria Enrica Pasini
  Lingua: Italiano
  Num. pagine: 89

Nel sistema nervoso centrale (SNC) il neurotrasmettitore GABA svolge un’azione inibitoria, mediata principalmente dall’attivazione di recettori ionotropici (GABAA) che consentono il passaggio dello ione cloruro. Nel SNC adulto la maggior parte dei neuroni ha una bassa concentrazione intracellulare di Cl-, che in seguito all’apertura dei canali ionici determina l’entrata di cloruro inducendo l’iperpolarizzazione della cellula. Nel SNC durante lo sviluppo, o in casi patologici, la concentrazione di Cl- intracellulare viene mantenuta elevata, quindi viene favorita l’uscita dello ione determinando l’azione depolarizzante del GABA. Questo ‘switch’ funzionale ha un ruolo fondamentale nella crescita e nella formazione di circuiti neuronali nell’encefalo immaturo, ma alcuni aspetti di questo meccanismo rimangono ancora da chiarire. L’omeostasi neuronale della [Cl-]i è determinata principalmente dall’azione di due cotrasportatori: KCC2 e NKCC1. KCC2 è un cotrasportatore accoppiato K+ e Cl- che espelle ioni Cl- dalla cellula; NKCC1 è un cotrasportatore Na+/K+/Cl-, che accumula ioni Cl- all’interno della cellula. La transizione dell’effetto del GABA da eccitatorio a inibitorio dipende dalla progressiva variazione di espressione dei due cotrasportatori durante lo sviluppo. In diverse condizioni patologiche, associate a ipereccitabilità come epilessia, schizofrenia e autismo, l'alterata espressione dei due trasportatori può contribuire ad alterare l'equilibrio tra eccitazione e inibizione, specialmente durante le fasi più precoci dello sviluppo neuronale postnatale. Sulla base di studi recenti, che hanno dimostrato come l’azione eccitatoria del GABA sia necessaria alla corretta maturazione neuronale, lo scopo di questo lavoro è stato lo studio comparativo dell’espressione di KCC2 e NKCC1 nel talamo murino a diversi stadi dello sviluppo postnatale e nell’adulto tramite tecniche biochimiche e immunocitochimiche. I risultati ottenuti mostrano che l’espressione dei due cotrasportatori subisce variazioni legate allo sviluppo con una generale maggior espressione alla nascita di KCC2 rispetto a NKCC1 che poi si modifica fino ad un’inversione dei livelli dei cotrasportatori nell’adulto. KCC2 è localizzato prevalentemente a livello del soma e dei dendriti delle sole cellule nervose, mentre NKCC1 risulta ubiquitario, sia neuronale che gliale, distribuendosi nel neurone sia nel compartimento somatodendritico, che in quello assonale e più raramente sinaptico. Entrambi i cotrasportatori non mostrano colocalizzazione con fibre V-GAT positive, mentre solo NKCC1 sembra essere espresso in sinapsi glutamatergiche durante lo sviluppo. Inoltre KCC2 mostra colocalizzazione con i recettori GABAA prevalentemente nelle fasi precoci dello sviluppo. Sia KCC2 che NKCC1 (sebbene quest’ultimo risulti distribuito più omogeneamente) risultano in generale maggiormente espressi nei nuclei ventrolaterali di relay rispetto ai nuclei della regione mediale. Particolare è la distribuzione nel nucleo reticolare che mostra scarsa espressione di KCC2 in tutte le fasi dello sviluppo postnatale e nell’età adulta.
Concludendo i dati ottenuti indicano come l’espressione talamica precoce dei cotrasportatori, in particolare di KCC2, sia facilmente rapportabile allo sviluppo dei circuiti talamici che precedono il tardivo sviluppo del mantello corticale. Il successivo decremento solo di KCC2, in controtendenza rispetto ad altre aree cerebrali, potrebbe essere associato alla particolare organizzazione del sistema GABAergico nei nuclei talamici e alla eterogeneità delle sue afferenze.
Il talamo è una delle strutture coinvolte nei fenomeni epilettogenici ed è per questo che si rende necessario chiarire il ruolo e l’espressione differenziale dei trasportatori del cloro in quest’area cerebrale. In particolare questo lavoro è preliminare ad uno studio che verrà intrapreso su un modello murino transgenico per una forma particolare di epilessia, l’epilessia notturna autosomica dominante del lobo frontale (ADNFLE). Il nostro lavoro ha fornito quindi dati preliminari utili per chiarire se nei pazienti affetti da ADNFLE lo squilibrio della componente eccitatoria possa essere dovuto ad alterazione del rapporto NKCC1/KCC2 e se questa alterazione possa influenzare l'effetto iperpolarizzante del GABA, contribuendo così all'insorgenza della patologia.

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4 RIASSUNTO Nel sistema nervoso centrale (SNC) il neurotrasmettitore GABA svolge un’azione inibitoria, mediata principalmente dall’attivazione di recettori ionotropici (GABA A ) che consentono il passaggio dello ione cloruro. Nel SNC adulto la maggior parte dei neuroni ha una bassa concentrazione intracellulare di Cl - che, in seguito all’apertura dei canali ionici, determina l’entrata di cloruro inducendo l’iperpolarizzazione della cellula. Nel SNC durante lo sviluppo, o in casi patologici, la concentrazione di Cl - intracellulare viene mantenuta elevata, quindi viene favorita l’uscita dello ione determinando l’azione depolarizzante del GABA. Questo ‘switch’ funzionale ha un ruolo fondamentale nella crescita e nella formazione di circuiti neuronali nell’encefalo immaturo, ma alcuni aspetti di questo meccanismo rimangono ancora da chiarire. L’omeostasi neuronale della [Cl - ] i è determinata principalmente dall’azione di due cotrasportatori: KCC2 e NKCC1. KCC2 è un cotrasportatore accoppiato K + e Cl - che espelle ioni Cl - dalla cellula; NKCC1 è un cotrasportatore Na + /K + /Cl - , che accumula ioni Cl - all’interno della cellula. La transizione dell’effetto del GABA da eccitatorio a inibitorio dipende dalla progressiva variazione di espressione dei due cotrasportatori durante lo sviluppo. In diverse condizioni patologiche associate a ipereccitabilità come epilessia, schizofrenia e autismo, l'alterata espressione dei due trasportatori può contribuire ad alterare l'equilibrio tra eccitazione e inibizione, specialmente durante le fasi più precoci dello sviluppo neuronale postnatale. Sulla base di studi recenti, che hanno dimostrato come l’azione eccitatoria del GABA sia necessaria alla corretta maturazione neuronale, lo scopo di questo lavoro è stato lo studio comparativo dell’espressione di KCC2 e NKCC1 nel talamo murino a diversi stadi dello sviluppo postnatale e nell’adulto tramite tecniche biochimiche e immunocitochimiche. I risultati ottenuti mostrano che l’espressione dei due cotrasportatori subisce variazioni legate allo sviluppo con una generale maggior espressione alla nascita di KCC2 rispetto a NKCC1 che poi si modifica fino ad un’inversione dei livelli dei cotrasportatori nell’adulto. KCC2 è localizzato

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