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Epigenetica

Informazioni tesi

  Autore: Teresa Borrozzino
  Tipo: Laurea liv.I
  Anno: 2013-14
  Università: Seconda Università degli Studi di Napoli
  Facoltà: Scienze Matematiche, Fisiche e Naturali
  Corso: Scienze biologiche
  Relatore: Bruna De Felice
  Lingua: Italiano
  Num. pagine: 64

L’epigenetica è una scienza ancora in fase di sviluppo che si configura come una branca della biologia molecolare, attinente con la genetica, che però si differenzia da quest’ultima poiché si occupa dello studio delle modifiche fenotipiche e genotipiche che non alterano la sequenza nucleotidica del DNA.

Queste modifiche controllano lo sviluppo di organismi superiori in risposta a fattori ambientali e portano ad una nuova variabilità genetica, ereditabile dalla prole, regolando e alterando l’espressione genica. Le modifiche epigenetiche tendono ad agire sulla cromatina, struttura fisica assunta dal genoma, formata da DNA e proteine. Queste ultime costituiscono circa l’80-90% di questa struttura e prendono il nome di istoni. Gli istoni in tutto sono 5 (H1, H2A, H2B, H3 e H4) e, interagendo con il DNA, formano una struttura detta nucleosoma, costituita da 8 istoni attorno ai quali si avvolge due volte l’elica del DNA. I meccanismi epigenetici principali sono la metilazione del DNA e l’acetilazione istonica oltre alla fosforilazione e all’ubiquitinazione.

Questi meccanismi si verificano sulla coda N-terminale dell’ottamero istonico ma talvolta, posso avvenire anche nel corpo del nucleosoma sulle catene laterali degli amminoacidi di un istone. Recentemente è stato scoperto che l’epigenetica non solo influenza l’espressione genica, ma anche i microRNA, polimeri di circa 20-22 nucleotidi che intervengono nella regolazione post-trascrizionale dell’espressione genica.

Le modificazioni epigenetiche, inoltre, possono essere considerate come dei veri e propri mediatori di un gran numero di stimoli ambientali e questo perché l’ambiente che ci circonda è in grado di portare dei cambiamenti nel nostro organismo grazie a diversi fattori come la nutrizione, lo stile di vita, lo stress o l’inquinamento. Per quanto riguarda la nutrizione, si è osservato che particolari concimi, fitofarmaci o disinfettanti usati in agricoltura, tendono ad accumularsi nei tessuti adiposi dell’uomo e degli animali portando, nel tempo, ad insorgenza di mutazioni e malattie. Da ciò si è dedotto che la dieta risulta un fattore ambientale molto importante nell’epigenetica poiché il genoma è continuamente modificato da questo tipo di esposizione. Per questo motivo, durante la gravidanza bisognerebbe seguire una dieta regolata poiché le interazioni gene-nutriente non producono cambiamenti fenotipici osservabili e rivelabili nello stato di salute dell’embrione o del feto, ma possono influenzare la salute del soggetto adulto predisponendolo ad una serie di malattie e di risposte comportamentali come obesità, diabete, cancro e malattie cardiovascolari. Oltre ai fattori ambientali, anche aberrazioni dei meccanismi epigenetici possono portare l’insorgenza di diversi casi patologici: ad esempio, alterazioni nel processo di metilazione del DNA attraverso ipometilazione, cioè perdita di metilazione, o ipermetilazione, cioè un aumento del tasso di metilazione, possono portare conseguenze piuttosto gravi all’individuo come infertilità maschile, autismo, sindrome di Rett e alcune forme di cancro, oppure un’errata modifica delle code istoniche invece, può portare casi patologici come il carcinoma mammario o ancora un’errata espressione dei miRNA può portare l’insorgenza di diversi tumori maligni come il carcinoma epatocellulare.

I cambiamenti epigenetici però non sono causa principale di nascita e progressione tumorale poiché il nostro corpo è formato da un elevato numero di cellule, ciascuna delle quali è sede di una moltitudine di attività biochimiche strettamente regolate. Nel caso in cui vengano a mancare alcune fasi di queste attività è possibile lo sviluppo del cancro. I svariati processi di iniziazione del cancro sono stati oggetto di studi per poter elaborare possibili terapie applicabili per il trattamento della malattia; infatti studi condotti su diversi tipi di cancro, hanno evidenziato che cambiamenti nell’azione dei due enzimi coinvolti nei meccanismi epigenetici e cioè le acetiltranferasi (HAT) e le deacetilasi (HDAC), sembrano determinare alcuni casi di cancro attraverso l’attivazione inappropriata di specifici geni. Il ripristino del corretto equilibrio tra HDAC e HAT si è rivelato un’efficace terapia anticancro e ha portato allo sviluppo di una famiglia di farmaci epigenetici chiamati inibitori HDAC (HDACI). Gli HDACI sono in grado di aggredire i tumori del sangue come la leucemia e il linfoma oltre a molti altri tumori solidi come quello alla prostata, al colon e ai reni.

E’ ben nota, inoltre, l’efficacia di altri due farmaci epigenetici, le decitabine e la 5-azacitidina, agenti demetilanti quindi inibitori della DNA metiltransferasi nella gestione della mielodisplasia e leucemia mieloide acuta. Da ciò si evince che il campo dell’epigenetica pone dei buoni propositi per dar vita a nuove terapie e a nuovi farmaci epigenetici che potranno allargare il campo della medicina e della prevenzione ad un numero maggiore di malattie.

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6 CAPITOLO I EPIGENETICA E MECCANISMI 1. Cenni sull’epigenetica Il termine Epigenetica fu introdotto, nel 1942, da Conrad Waddington (1905- 1975). Già alla metà del diciannovesimo secolo si sono trovati studi di epigenetica in letteratura, sebbene le origini concettuali di questa forma di regolazione genica risalgano ad Aristotele (384-322 a.C.), il quale credeva nell'epigenesi, ossia nello sviluppo di forme organiche individuali a partire dal non formato. Questa visione controversa è stata la prima argomentazione ad opporsi al concetto che l'essere umano si sviluppa da minuscoli corpi completamente formati. Nel ventunesimo secolo l‟epigenetica si configura come una branca della Biologia Molecolare, attinente con la Genetica, ma si differenzia da essa per il fatto che l‟epigenetica si occupa dello studio dei cambiamenti fenotipici e delle modifiche ereditabili nella funzione del genoma che si verificano senza alterare la sequenza del DNA. Negli ultimi anni, infatti, è stato chiaramente dimostrato che modificazioni epigenetiche quali la metilazione del DNA e le modificazioni delle code istoniche, possono agire a livello della cromatina per

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