Impatto della stereochimica sull’inibizione dell’Anidrasi Carbonica da parte di nuovi derivati del Probenecid

1 Capitolo 1: L’ANIDRASI CARBONICA 1.1 L’anidrasi carbonica: classificazione e distribuzione L’Anidrasi Carbonica (CA) è una classe di metalloenzimi presente in tutti e tre i Regni viventi: Archaea, Bacteria e Eucarya, codificate in diverse isoforme da sei famiglie di geni (α-, β-, γ-, δ-, ζ-CAs e recentemente è stata scoperta la η-Cas). La α-CA è presente nei vertebrati, protozoi, alghe, citoplasma di piante verdi e in molti Gram negativi del genere Bacteria; la β-CA si trova in gram positivi e negativi del genere Bacteria, alghe e cloroplasti di mono e dicotiledoni, in molti funghi e archeobatteri. La γ-CA è presente in Archeaea, cianobatteri e molti tipi di Bacteria. Le δ- e ζ-CA sembrano essere presenti solo nelle diatomee marine, mentre le η-Cas sono presenti nei protozoi. 2 E’ stato dimostrato che le CAs sono presenti in moltissimi procarioti, dove questi enzimi esercitano importanti funzioni come la respirazione, il trasporto di anidride carbonica e la fotosintesi. 3,4 La possibilità di sviluppare degli inibitori della CA, quali nuovi antibiotici/antifungini, che inibiscono le CAs di batteri e funghi riconosciuti come specie patogene, ha recentemente suscitato molto interesse. 5,6 Così, il gruppo di Muhlschlegel ha utilizzato l’ascomicete Candida albicans (il più comune fungo patogeno in pazienti immunocompromessi) per la sua abilità a cambiare morfologia, da lievito a forma filamentosa, in risposta all’attacco di un ospite. La filamentazione di questo fungo è mediata da secondi messaggeri come l’adenosina mono fosfato 3',5'- ciclica (cAMP) sintetizzata dall’adenilato ciclasi. Il basidiomicete Cryptococcus neoformans è un ospite incapsulato che infetta principalmente il sistema nervoso centrale nei pazienti immunocompromessi Simile al cambio morfologico in C. albicans, la biosintesi della capsula in C. neoformans, ha mostrato d’essere dipendente dall’attività dell’adenilato ciclasi. Il gruppo di Muhlschlegel ha dimostrato che la concentrazione fisiologica di CO 2 / bicarbonato (la cui formazione è dovuta alla reazione catalizzata dalle CAs presenti in questi organismi), induce la filamentazione in C. albicans stimolando direttamente l’attività dell’adenilato ciclasi. Inoltre, l’equilibrio