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Impatto della stereochimica sull’inibizione dell’Anidrasi Carbonica da parte di nuovi derivati del Probenecid

Informazioni tesi

  Autore: Federica Nisi
  Tipo: Tesi di Laurea Magistrale
  Anno: 2015-16
  Università: Università degli Studi Gabriele D'Annunzio di Chieti e Pescara
  Facoltà: Farmacia
  Corso: Chimica e Tecnologia Farmaceutiche
  Relatore: Simone Carradori
  Lingua: Italiano
  Num. pagine: 54

In questo lavoro di tesi sono stati sintetizzati ed analizzati dei nuovi derivati del probenecid come possibili inibitori dell’anidrasi carbonica umana. L’anidrasi carbonica (CA) è un metallo enzima ubiquitario il cui ruolo fisiologico è quello di catalizzare l’interconversione reversibile dell’anidride carbonica in ione bicarbonato.
Nella struttura del parent compound (Probenecid), che contiene una solfonammide terziaria sostituita e già noto per la sua inibizione non selettiva di alcune isoforme della CA, sono stati inseriti all'estremità carbossilica terminale diversi D-amminoacidi, con differenti caratteristiche steriche ed elettroniche.
I composti sono stati ottenuti attraverso il metodo di sintesi peptidica in fase solida ed hanno dimostrato di avere un buona attività inibitoria nei confronti delle isoforme transmembrana hCA XII e hCA IX, overespresse in condizioni ipossiche nello stadio avanzato di numerosi tumori solidi. Una buona perdita d’inibizione invece, è stata rilevata nei confronti della hCA I, isoenzima ubiquitario responsabile degli effetti collaterali dei classici farmaci a struttura solfonammidica.
Tali risultati sono stati ottenuti attraverso saggi biologici nei confronti di quattro isoforme della CA esaminate. Per tali derivati si è cercato di valutare una possibile relazione tra la chiralità di questi composti e il meccanismo di ricognizione enzimatica. Si è inoltre verificato come la stereochimica influenzi il binding con il sito attivo. Pertanto, la solubilità in acqua e la bioaffinità, rendono queste semplici molecole dei nuovi, promettenti inibitori dell’anidrasi carbonica con possibile attività antitumorale.

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1 Capitolo 1: L’ANIDRASI CARBONICA 1.1 L’anidrasi carbonica: classificazione e distribuzione L’Anidrasi Carbonica (CA) è una classe di metalloenzimi presente in tutti e tre i Regni viventi: Archaea, Bacteria e Eucarya, codificate in diverse isoforme da sei famiglie di geni (α-, β-, γ-, δ-, ζ-CAs e recentemente è stata scoperta la η-Cas). La α-CA è presente nei vertebrati, protozoi, alghe, citoplasma di piante verdi e in molti Gram negativi del genere Bacteria; la β-CA si trova in gram positivi e negativi del genere Bacteria, alghe e cloroplasti di mono e dicotiledoni, in molti funghi e archeobatteri. La γ-CA è presente in Archeaea, cianobatteri e molti tipi di Bacteria. Le δ- e ζ-CA sembrano essere presenti solo nelle diatomee marine, mentre le η-Cas sono presenti nei protozoi. 2 E’ stato dimostrato che le CAs sono presenti in moltissimi procarioti, dove questi enzimi esercitano importanti funzioni come la respirazione, il trasporto di anidride carbonica e la fotosintesi. 3,4 La possibilità di sviluppare degli inibitori della CA, quali nuovi antibiotici/antifungini, che inibiscono le CAs di batteri e funghi riconosciuti come specie patogene, ha recentemente suscitato molto interesse. 5,6 Così, il gruppo di Muhlschlegel ha utilizzato l’ascomicete Candida albicans (il più comune fungo patogeno in pazienti immunocompromessi) per la sua abilità a cambiare morfologia, da lievito a forma filamentosa, in risposta all’attacco di un ospite. La filamentazione di questo fungo è mediata da secondi messaggeri come l’adenosina mono fosfato 3',5'- ciclica (cAMP) sintetizzata dall’adenilato ciclasi. Il basidiomicete Cryptococcus neoformans è un ospite incapsulato che infetta principalmente il sistema nervoso centrale nei pazienti immunocompromessi Simile al cambio morfologico in C. albicans, la biosintesi della capsula in C. neoformans, ha mostrato d’essere dipendente dall’attività dell’adenilato ciclasi. Il gruppo di Muhlschlegel ha dimostrato che la concentrazione fisiologica di CO 2 / bicarbonato (la cui formazione è dovuta alla reazione catalizzata dalle CAs presenti in questi organismi), induce la filamentazione in C. albicans stimolando direttamente l’attività dell’adenilato ciclasi. Inoltre, l’equilibrio

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