Derivati azolici dell'1,4-benzotiazina come agenti antifungini

Le infezioni fungine opportunistiche rappresentano una importante causa di mortalità in pazienti immunocompromessi, come quelli affetti da AIDS, neoplasie e sottoposti a trapianti. Le infezioni da C.albicans si verificano nel 41-79% dei pazienti affetti da AIDS ed è stato evidenziato un sensibile aumento di candidiosi diffuse. Inoltre, le micosi sistemiche sono state riconosciute come infezioni gravi in un vario ed emergente gruppo di pazienti in risposta alle principali scoperte mediche e chirurgiche, come potenti agenti antibatterici e cateteri intravascolari, che rappresentano i principali fattori predisponenti ad infezioni opportunistiche.
I funghi sono biochimicamente simili all’ospite umano. Questa somiglianza causa una maggior difficoltà nello sviluppo di un farmaco che sia efficace nei confronti di un fungo invasore, ma sicuro per l’ospite. L’amfotericina B, la flucitosina e i derivati azolici sono i farmaci attualmente disponibili nel trattamento delle infezioni fungine sistemiche.
Gli antifungini azolici inibiscono la biosintesi dell’ergosterolo che è una importante costituente della membrana cellulare fungina. Una tappa importante nella sintesi di questo steroide è la demetilazione in 14 del lanosterolo mediata dall’enzima citocromo P450 monossigenasi. L’inibizione di questo enzima sembra essere effettuata attraverso un meccanismo in cui gli antifungini azolici si legano all’atomo di ferro dell’eme con gli elettroni del lone pair dell’atomo di azoto dell’anello imidazolico o triazolico (rispettivamente l’N-3 e l’N-4). Tutto ciò porta come conseguenza all’accumulo di lanosterolo e di intermedi steroidei 14-metilati che si riflette in una alterata composizione della membrana fungina nonchè in una disturbata funzionalità di molti enzimi di membrana.
L’aumentata incidenza delle infezioni fungine però associata all’insoddisfacente trattamento terapeutico in pazienti debilitati e la comparsa di ceppi azolo-resistenti, rende urgente la disponibilità di nuovi farmaci alternativi.
Il mio lavoro di tesi è stato indirizzato alla ricerca di nuovi derivati azolici strutturalmente simili al fluconazolo e al miconazolo, in cui l’anello aromatico è stato sostituito con un nucleo 1,4-benzotiazinico che, di per sè mostra una certa attività antifungina.
Il 7-acetil-3,4-diidro-2H-1,4-benzotiazin-3-one (1), già noto è stato preparato secondo letteratura. Per bromurazione e successiva condensazione con 1H-imidazolo o 1H-1,2,4-triazolo sono stati ottenuti rispettivamente i chetoni chiave 4 e 5, che per reazione con trimetiloxosulfoxonio ioduro, hanno condotto agli ossirani 6 e 7. In seguito, il trattamento di 6 con 1H-imidazolo o 1H-1,2,4-triazolo in presenza di NaH, ha fornito i composti 8 e 9, mentre il trattamento di 7 con 1H-imidazolo nelle stesse condizioni o in condizioni diverse, è fallito.
La riduzione degli intermedi chetonici 4 e 5 con NaBH4 ha fornito gli alcoli secondari 10 e 11 che sono stati convertiti in 12-15 per eterificazione con l’appropriato arilclorometil composto.
In conclusione, sono stati sintetizzati una serie di derivati azolici legati all’1,4-benzotiazina ed è stato evidenziato che l’alcool secondario 11 e il suo derivato etereo 14 mostrano una apprezzabile attività antifungina in vivo. Questi risultati sono incoraggianti per meglio definire ed ottimizzare l’attività antifungina di questi composti.