Correlati metabolici dei deficit motori elementari e ''superiori'' nella sindrome corticobasale

Nella maggior parte dei casi, la sindrome corticobasale (CBS, corticobasal syndrome) è una malattia sporadica. Un recente studio ha analizzato l'anamnesi familiare, limitandosi ai parenti di primo grado, di 230 pazienti affetti da CBS e PSP, dimostrando che in 32/101 pazienti con CBS (31.7%) c'è un'anamnesi familiare positiva per malattie neurodegenerative: in 17 soggetti è stata riscontrata familiarità per sindromi parkinsoniane e nei rimanenti 15 è stata riscontrata familiarità per demenza. Si è scoperto inoltre che l'età di esordio della CBS non correlava con la presenza di familiarità per disordini neurodegenerativi. In maniera analoga, è stata indagata l'anamnesi familiare di 100 controlli sani, scelti in maniera casuale fra i parenti e i caregivers dei pazienti, e la percentuale di soggetti con familiarità positiva per parkinsonismi o demenze era del 21.8%, inferiore in maniera significativa a quella del gruppo dei pazienti (Borroni et al., 2010). Per quanto riguarda gli studi genetici nella CBS, finora sono state utilizzate due diverse strategie per la ricerca di possibili geni correlati allo sviluppo della malattia:

• studi di linkage, che coinvolgono i familiari delle persone affette

• studi di associazione, fra pazienti che non hanno familiari in comune.

Le analisi genetiche hanno mostrato che mutazioni nel gene MAPT possono causare un quadro di CBS, con trasmissione autosomico dominante. Il gene MAPT è localizzato sul cromosoma 17q21 e codifica per la proteina tau associata ai microtubuli (MAPT, Microtubule-Associated Protein Tau ), è formato da 16 esoni e, tramite splicing alternativo degli esoni 2, 3 o 10, genera sei trascritti di mRNA che vengono tradotti nelle sei isoforme. Gli esoni 9-12 del gene codificano per sequenze ripetute che costituiscono il dominio legante i microtubuli, che svolge un importante ruolo nella funzione della proteina. Quando l'esone 10 viene eliminato, vengono generate sequenze 3R, mentre quando è presente, si genera la sequenza four-repeated (4R)(Caffrey and Wade-Martins, 2007). E' stata ampiamente dimostrata un'associazione fra l'aplotipo H1 del gene MAPT e la presenza di CBS esso è associato alla presenza di un'aumentata espressione dell'isoforma 4R della proteina tau ma attualmente è considerato solo un fattore di rischio per lo sviluppo delle forme sporadiche (Borroni et al., 2010). La letteratura riporta inoltre una famiglia in cui due soggetti erano affetti da FTD (padre) e CBD (figlio) e la cui analisi del genoma ha evidenziato una mutazione nell'esone 10 del gene MAPT (P301S). Questo caso è interessante in quanto è testimonianza di come una stessa mutazione possa dare origine a fenotipi clinici distinti (Bugiani et al., 1999). In una famiglia di origine Cinese è stata invece trovata una forma di CBS associata a una mutazione de novo nel gene della progranulina GNR (IVS7+1G . A)(Kelley et al. 2009). Un altro case report descrive una paziente di 52 anni, destrimane, che presentava segni motori extrapiramidali, deficit cognitivi ed aprassia e per i quali era stata posta la diagnosi clinica di CBS. L’analisi genetica tuttavia ha riscontrato una mutazione in eterozigosi, a penetranza incompleta, a livello del gene che codifica per una chinasi-2 con ripetizioni ricche di residui di leucina (LKKR2, Leucine-rich repeat ki nase 2/PARK 8), responsabile di una forma familiare di PD (Chen-Plotkin et al. 2008).