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Profilo alimentare e metabolico di una coorte di pazienti con pregresso carcinoma del colon-retto in follow up

MicroRNA: una nuova frontiera nella cura del CCR

L'introduzione attraverso un vettore virale di piccoli frammenti di RNA, i cosiddetti microRNA, nelle cellule tumorali potrebbe rappresentare una nuova linea di attacco contro il cancro. Un gruppo di ricercatori della Johns Hopkins University School of Medicine ha infatti dimostrato, come è illustrato in un articolo pubblicato su "Cell", che la somministrazione di un singolo tipo di microRNA in topi affetti da una forma particolarmente aggressiva di cancro del fegato era sufficiente a bloccare la malattia.
I microRNA sono importanti regolatori dell'attività dei geni e un singolo microRNA può avere effetti notevoli, dato che può influenzare centinaia di trascritti genici e determinare un cambiamento generale nella fisiologia della cellula. Negli ultimi cinque anni si è inoltre compreso che i microRNA hanno un ruolo di rilievo anche nel cancro.
Praticamente tutti i tipi di tumore esaminati sono caratterizzati da schemi di espressione dei microRNA complessivamente anomali. Alcuni microRNA portano al cancro quando raggiungono livelli superiori alla norma, ma nella generalità dei casi nei tumori maligni i livelli di microRNA appaiono ridotti rispetto ai tessuti normali.
Studi precedenti avevano suggerito che il rimpiazzamento dei microRNA perduti potesse rappresentare una strategia terapeutica, dato che la riduzione sperimentale del loro livello agevola la trasformazione di una cellula incellula cancerosa. Inoltre una ricerca condotta dall’americano Mandell aveva mostrato che un singolo microRNA può sopprimere in vitro la crescita delle cellule cancerose prelevate da un linfoma. Tale studio è il primo a dimostrare che questa strategia può essere efficace anche in vivo. "Abbiamo trovato che le cellule tumorali sono straordinariamente sensibili al rimpiazzamento con microRNA: non solo smettono di proliferare, ma di fatto muoiono", ha detto Mandell, aggiungendo che i topi trattati non mostravano segni di alcun danno a carico dei tessuti epatici normali. In particolare i ricercatori hanno mostrato che nel carcinoma epatocellulare (HCC) si ha una drastica riduzione di uno specifico microRNA, detto miR-26a. Reintroducendo questo microRNA nelle cellule cancerose, queste hanno di fatto interrotto il proprio ciclo cellulare. Per introdurre il microRNA nelle cellule tumorali è stato sfruttato come vettore un virus già utilizzato negli studi di altre terapie geniche, un virus adenoassociato (AVV), caricato con il microRNA in questione. I ricercatori spiegano di avere testato la strategia sul HCC perché il fegato è un bersaglio piuttosto facile per l'AVV, ma che gli epatociti non sono particolarmente più sensibili di altri tipi cellulari al rimpiazzamento dei microRNA.
In generale, alterazioni qualitative o anormale espressione dei microRNA (miRNA) nel cancro del colon sono stati principalmente dimostrate nei tumori primari. Insiemi poco sovrapposti di oncomiRNA, miRNA oncosoppressori e miRNA antimetastasi sono stati collegati con fasi distinte nella progressione del cancro del colon-retto. Per identificare i cambiamenti indotti dai miRNA sui livelli di espressione genica tra mucosa normale del colon, tumore primario e campioni di metastasi del fegato, sono stati analizzati 158 campioni di DNA provenienti da 46 pazienti, classificando pertanto differenti profili di espressione genica. La maggior parte dei cambiamenti nei livelli di espressione di miRNA si erano già manifestati nei tumori primari, mentre questi livelli sono rimasti quasi i medesimi nella successiva transizione del tumore primario ametastasi. Inoltre, confrontando il tessuto normale, tumorale e metastatico, non è stata osservata compromissione generale o un qualsiasi aumento della biogenesi dei miRNA. Di 82 miRNA che erano modulati durante la progressione del tumore, 22 sono stati coinvolti in EMT. RT-PCR quantitativa ha confermato la down-regolazione di miR-150 e miR-10b sia nel tumore primitivo che nelle metastasi, rispetto alla normale mucosa e di miR-146a in metastasi rispetto al tumore primario. Un'analisi preliminare di sopravvivenza considerando miRNA differentemente espressi, ha suggerito un possibile legame tra l' espressione di miR-10b nell’insorgenza di metastasi e la sopravvivenza del paziente. Integrando miRNA e dati di espressione genica, è stata individuata una combinazione di miRNA interconnessi, che sono organizzati in sotto-reti, tra cui diversi rapporti con i geni espressi in modo differenziale. Circuiti misti specifici che coinvolgono miRNA e fattori di trascrizione sono stati identificati e meritano ulteriori indagini. Mediante l’utilizzo di un grande insieme di dati relativi a CCR miRNA e a profili di espressione genica, è possibile descrivere l'interazione di gruppi di miRNA nella regolazione dell'espressione genica, che a sua volta influirebbe su determinati meccanismi che sono importanti per lo sviluppo del tumore. Quindi, l’uso dei MiRNA potrebbe rivelarsi utile anche come strumento terapeutico, poiché disregolazione dei miRNA in cellule tumorali si traduce in maggiori livelli di RNA messaggero (mRNA) specifico per i geni promotore tumorale o geni oncosoppressori. Così, nuove terapie antitumorali potrebbero provenire da manipolazione di oncogeni o oncosoppressori nel CRC, oltre al ruolo diagnostico che i microRNA assumono come biomarcatori. Tuttavia, prima che i miRNA possano diventare disponibili in ambito clinico, un certo numero di ampi studi prospettici sono ancora necessari.

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Profilo alimentare e metabolico di una coorte di pazienti con pregresso carcinoma del colon-retto in follow up

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Informazioni tesi

  Autore: Rosa Carbone
  Tipo: Laurea liv.II (specialistica)
  Anno: 2012-13
  Università: Università degli Studi di Bari
  Facoltà: Scienze Matematiche, Fisiche e Naturali
  Corso: Scienze biosanitarie
  Relatore: Lucantonio Debellis
  Lingua: Italiano
  Num. pagine: 81

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