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Approccio terapeutico al trattamento del morbo di Huntington

La genetica nel Morbo di Huntington

Com’è stato menzionato nell’introduzione, il morbo di Huntington è causato da una ripetizione estesa ed instabile di trinucleotidi in un gene che ha funzione, ad oggi, sconosciuta.

Il locus dell’HD è stato uno dei primi loci associati alla malattia ad essere scoperto con l’aiuto del polimorfismo della lunghezza del frammento di restrizione (RFLP), nel 1983 il gene fu localizzato nel braccio corto del cromosoma 4.

Con il nome di cromosoma 4 si indica, per convenzione, il quarto cromosoma umano in ordine di grandezza. Le persone presentano solitamente due copie del cromosoma 4, come di ogni autosoma. Il cromosoma 4 possiede all'incirca 242 milioni di nucleotidi. I due cromosomi 4 rappresentano oltre il 6% del DNA totale nelle cellule umane. Il cromosoma 4 contiene di certo oltre 1000 geni, ma si ritiene possa contenerne fino a 1100.

Il difetto genetico fu localizzato al 4p16.3, e il gene rappresentato in maniera più precisa nel collegamento con lo squilibrio. Nel 1993, dopo 10 anni di ricerche, è stato identificato il gene IT15 (11), il quale fu scoperto contenere una ripetizione trinucleotida polimorfa che era sviluppata e variabile nei pazienti affetti da HD. Le ripetizioni di trinucleotidi contengono le basi di citosina, adenina e guanina (CAG) che codificano l’amminoacido glutammina. La ripetizione di CAG è localizzata all’interno della sequenza codificante, i 17 codoni seguono il flusso dell’iniziatore ATG nell’esone 1 del gene(12). Quindi, si dà luogo ad un polipeptide poliglutamminico, a partire dal gene IT15; una proteina a cui è stato dato il nome di huntingtina (HTT)(11).

Nei soggetti normali, il gene contiene da 9 a 34 ripetizione di CAG, nella regione affetta dei pazienti con HD(13), mentre la presenza di 37 o più ripetizioni di CAG dà luogo ad HD clinicamente manifesto(14,15).
Comunque, alcune persone con 37-39 ripetizioni non sono clinicamente affette e ciò indica una penetranza ridotta per gli individui con la lunghezza delle ripetizioni che eccede, in misura minima, la soglia critica. C’è una correlazione inversa tra il numero di ripetizioni di CAG e l’età della manifestazione clinica(16,17).

Una ripetizione di 40-50 si vede più frequentemente quando la malattia inizia a metà della vita, mentre le ripetizioni più lunghe, qualche volta al di sopra di 100, causano un esordio in età giovanile. Nei casi in cui le ripetizioni sono 37-50 è difficile stabilire precisamente l’età dell’inizio della patologia, mentre per gli individui con più di 50 ripetizioni c’è una chiara correlazione: maggiore è il numero delle ripetizioni, prima iniziano i sintomi. In alcune analisi, il numero di ripetizioni di CAG esprime solo il 50% della variazione dell’età di inizio della patologia (18), ed è stato ipotizzato che anche i geni dell’invecchiamento ereditati dai genitori sani (19) siano coinvolti nel determinare l’età d’esordio.

In un recente studio sono stati suggeriti polimorfismi genetici vicini alla ripetizione di CAG, che influenzano l’età di inizio del morbo nei pazienti. Ci sono poi anche altri articoli che sostengono che la velocità del progresso della malattia è relazionata al numero di ripetizioni di CAG (16,13), ma queste osservazioni non sono ancora state motivate con precisione.

Questo brano è tratto dalla tesi:

Approccio terapeutico al trattamento del morbo di Huntington

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Informazioni tesi

  Autore: Maurizio Bianchi
  Tipo: Tesi di Laurea Magistrale
  Anno: 2011-12
  Università: Università degli Studi di Napoli - Federico II
  Facoltà: Farmacia
  Corso: Farmacia
  Relatore: Roberto Russo
  Lingua: Italiano
  Num. pagine: 102

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