Nuovi analoghi del Cambinol come inibitori delle Sirtuine: sintesi e valutazione biologica

Come già ampiamente descritto, SIRT1 ed altre deacetilasi NAD+-dipendenti sono implicate nel controllo della risposta cellulare allo stress e nella patogenesi del cancro attraverso la deacetilazione di importanti proteine regolatrici, compreso p53 e la oncoproteina BCL6. In questo capitolo si vuole descrivere l'identificazione da parte di Bedalov e collaboratori, già accennata nel capitolo 6, di una piccola molecola chiamata Cambinol, che inibisce l’attività delle deacetilasi umane NAD+-dipendenti, SIRT1 e SIRT2.
Coerentemente con il ruolo svolto da SIRT1 nel promuovere la sopravvivenza delle cellule durante lo stress, l'inibizione dell'attività di SIRT1 con il Cambinol porta ad iperacetilazione di proteine chiave nella risposta allo stress e promuove l'arresto nel ciclo cellulare.

Il trattamento delle cellule di linfoma di Burkitt che esprimono l’oncoproteina BCL6 con il Cambinol come agente singolo, ha indotto apoptosi accompagnata da iperacetilazione di BCL6 e p53. L’acetilazione infatti, inattiva BCL6 e ha l'effetto opposto sulla funzione di p53 e altri percorsi checkpoint.
Quindi, l'attività antitumorale del Cambinol osservata nelle cellule di linfoma di Burkitt, può essere razionalizzata attraverso un effetto combinato di inattivazione di BCL6 e attivazione di checkpoint cellulari.

Il Cambinol è stato ben tollerato in topi trattati con linee cellulari di linfoma di Burkitt, inibendo la crescita di quast’ultime. Inibitori delle deacetilasi NAD+-dipendenti possono quindi costituire dei nuovi agenti antitumorali.

Identificazione e caratterizzazione del Cambinol
Anche se strutturalmente e meccanicamente indipendenti, le sirtuine (HDAC classe III) e le HDAC propriamente dette (deacetilasi di classe I e II), hanno in comune molte proteine bersaglio, come per esempio, p53, Ku70, BCL6, e tubulina. Inibitori delle HDAC propriamente dette (ad esempio, depsipeptide, SAHA), mostrano una potente attività antitumorale coerente con l'importante ruolo di acetilazione delle proteine nella patogenesi tumorale.
Data l'attività antitumorale degli inibitori delle HDAC propriamente dette, e il ruolo conosciuto di SIRT1 nella deacetilazione di proteine che regolano la sopravvivenza delle cellule durante lo stress (come p53, KU70 e Foxo3a) e l’oncogenesi (come BCL6), Bedalov e collaboratori hanno deciso di esplorare la possibilità che l'inibizione farmacologica delle deacetilasi NAD+-dipendenti potesse essere utilizzata come una strategia anticancro.

La dimostrazione che la completa assenza di SIRT1 è compatibile con la vita sia cellulare che animale in studi su topi knockout per SIRT1, suggerisce che l'inibizione farmacologica della deacetilasi SIRT1 per uso terapeutico, possa essere ben tollerata in tessuti normali.