Ottimizzazione della biodisponibilità orale di un nuovo composto antitumorale mediante approccio “PRO-DRUG”, studi di farmacocinetica nel topo e supporto UHPLC/MS/MS

Siccome buona parte delle proteine assistite dalla HSP-90 è coinvolta nella crescita cellulare, ciò la rende un ottimo target per la chemioterapia del cancro. Le cellule cancerose si affidano in maggior misura all'HSP-90 rispetto alle cellule sane, rispondendo quindi in modo più forte ai farmaci che ne inibiscono la funzionalità, rendendo generalmente le terapie basate sulla neutralizzazione di questa proteina relativamente poco tossiche. Ad esempio, tramite lo studio della struttura cristallina di complessi HSP90-ATP, si è osservato che il sito di legame dell’ATP è posizionato in un dominio N-terminale che lega efficacemente anche la geldanamicina, sostanza impiegata in passato come farmaco antitumorale, ma rimossa dal mercato poiché sostituita da farmaci meno tossici.
L'inibizione della HSP-90 consegue nella proliferazione di proteine ripiegate in modo errato all'interno delle cellule tumorali, inducendo così il sistema ubiquitina-proteosoma ad eliminare tali proteine, quindi provocando la morte di tali cellule.
Numerosi studi di SAR (Structure Activity Relationship) condotti a partire dai primi anni novanta hanno evidenziato che le molecole con buona attività di inibizione di HSP90 sono contraddistinte dalla presenza di un resorcinolo, indispensabile per il legame tra l’inibitore e la proteina. Le buone caratteristiche di attività di queste molecole sono però inficiate dalle scarse proprietà farmacocinetiche dovute principalmente al metabolismo epatico degli ossidrili fenolici e allo scarso assorbimento intestinale.