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Le nuove potenzialità terapeutiche della Metformina

Estratto della Tesi di Pierpaolo Coringrato

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16 caratterizzati sono i carrier di cationi organici OCT1, OCT2 e OCT3, i quali appartengono alla famiglia SLC22, costituita da membri composti da 12 domini transmembrana, localizzati a livello delle membrane plasmatiche di cellule epiteliali 3,4 . Il carrier OCT1 è codificato dal gene SLC22A1, ed è espresso principalmente a livello del fegato sia nell’uomo sia nei roditori. Nei topi, viceversa, è presente anche a livello del rene e dell’intestino. Per la sua localizzazione, l’OCT1, è il principale responsabile dell’effetto epatico della Metformina, come ampiamente dimostrato da studi su topi SLC22A1 –/ – , nei quali è stata riscontrata una maggiore escrezione di cationi organici rispetto ai topi wild-type e, allo stesso tempo, un ridotto uptake a livello epatico degli stessi. Per tale motivo, varianti genetiche del trasportatore OCT1, possono compromettere notevolmente l’effetto del farmaco (fig. 2). Più precisamente, 7 dei 12 polimorfismi rilevati per il suddetto carrier hanno compromesso il trasporto della Metformina riducendo, quindi, il suo effetto farmacologico. Delle 7 varianti analizzate, le più significative sono rappresentate dal 420DEL e R61C, le quali sono presenti con una frequenza rispettivamente del 19% e del 7.2% a livello della popolazione europea. Studi più approfonditi suggeriscono che la ridotta attività delle varianti geniche dell’OCT1, rispetto al gene wild-type, non è da attribuire a variazioni del quantitativo di mRNA trascritto, bensì ad alterazioni post-trascrizionali, che comportano una minore funnzionalità del carrier stesso 5-7 . Il trasportatore OCT2, altro importante carrier della famiglia SLC22, è codificato dal gene SLC22A2, ed è espresso sia nel topo sia nell’uomo a livello del rene. Sono stati riscontrati 28 singoli polimorfismi del trasportatore OCT2, in particolare 2 polimorfismi a singolo nucleotide del gene SLC22A2, quali M165I e R400C, sono associati ad una significativa riduzione dell’attività di trasporto della Metformina rispetto alla proteina wild-type. Altri 3 polimorfismi sono associati a variazione della clearance renale della metformina e sono tre SNPs, quali T199I, T201M e A270S. A270S ha una frequenza allelica alta in tutti i gruppi esaminati, mentre T199I e T201M sono presenti principalmente nella popolazione asiatica. Attraverso esperimenti di PCR e di Western- Blot, gli autori hanno dimostrato che i livelli di espressione della proteina wild-type e delle sue varianti sono sovrapponibili. Conseguentemente, la diminuzione della
Estratto dalla tesi: Le nuove potenzialità terapeutiche della Metformina

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Le nuove potenzialità terapeutiche della Metformina

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Informazioni tesi

  Autore: Pierpaolo Coringrato
  Tipo: Tesi di Laurea
  Anno: 2012-13
  Università: Università degli Studi di Perugia
  Facoltà: Farmacia
  Corso: Farmacia
  Relatore: Paolo Puccetti
  Lingua: Italiano
  Num. pagine: 169

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diabete
ipoglicemizzanti orali
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