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Ruolo dei recettori muscarinici M2 e M3 sulle correnti voltaggio-dipendenti in neuroblasti fetali umani isolati dal nucleo basale del Meynert

Informazioni tesi

  Autore: Andrea Prencipe
  Tipo: Tesi di Laurea Magistrale
  Anno: 2018-19
  Università: Università degli Studi di Firenze
  Facoltà: Scienze Matematiche, Fisiche e Naturali
  Corso: Biologia molecolare e cellulare
  Relatore: Anna Maria Pugliese
  Lingua: Italiano
  Num. pagine: 62

Il Nucleo Basale di Meynert (NBM) è la principale sorgente di neuroni colinergici nel cervello ed è coinvolto in importanti funzioni, tra cui i processi di memoria e apprendimento. La sua degenerazione è infatti correlata con il declino cognitivo in patologie neurodegenerative quali l’Alzheimer. È stata di recente caratterizzata una coltura primaria di neuroblasti fetali umani proliferanti isolati dal NBM (hfNBM): si tratta di neuroni colinergici immaturi o neuroblasti in grado di sintetizzare e rilasciare acetilcolina (ACh, Morelli et al., Front Cell Neurosci. 2017, 11:339.). In questa ricerca abbiamo caratterizzato le proprietà elettrofisiologiche di tali cellule mantenute in coltura dal 9° al 25° passaggio (circa 15 settimane) e studiato le risposte a vari agonisti e antagonisti colinergici. Gli esperimenti sono stati effettuati con tecniche elettrofisiologiche di patch-clamp. I recettori muscarinici per ACh sono recettori metabotropi e finora ne sono stati identificati 5 sottotipi. I recettori M1, M3 e M5 sono accoppiati a proteine Gq/11 ed hanno come secondo messaggero il diacilglicerolo o DAG e l'inositolo trifosfato o IP3. I recettori M2 e M4 invece sono accoppiati a proteine Gi/Go ed inibiscono l'enzima adenilato ciclasi provocando diminuzione della concentrazione di cAMP nella cellula. E’ noto che nelle hfNBM sono espressi perlopiù recettori M2 e M3 muscarinici. La resistenza e il potenziale di membrana a riposo delle cellule hfNBM non variavano durante i diversi passaggi in coltura, mentre la capacità di membrana aumentava significativamente a partire da p20. Per caratterizzare gli effetti muscarinici e la via di segnalazione coinvolta nella loro attivazione abbiamo applicato carbacolo (CCh), un agonista muscarinico. CCh aumentava, in maniera concentrazione dipendente, le correnti outward attivate da un protocollo di voltaggio a rampa con una EC50 di 1.7 µM. L’effetto di CCh (50 µM) era bloccato in presenza di atropina (100 nM), un antagonista dei recettori muscarinici. L’attivazione delle correnti al K+ indotte da CCh era inoltre bloccata da metoctramina un antagonista selettivo del recettore muscarinico M2, mentre 4-D-AMP (1,1-dimetil-4-difenilacetossipiperidinio ioduro), un antagonista selettivo del sottotipo recettoriale M3 era del tutto inefficace, indicando il coinvolgimento dei recettori muscarinici M2 in tale effetto. CCh (50 µM) riduceva l’ampiezza delle correnti al Na+. Tale effetto era completamente prevenuto in presenza di neomicina, antibiotico ad ampio spettro in grado di bloccare la fosfolipasi C e di 4-DAMP, indicando che gli effetti di CCh erano mediati dall’attivazione del recettore muscarinico M3. I dati da noi ottenuti evidenziano per la prima volta i sottotipi recettoriali colinergici coinvolti nella modulazione di canali ionici voltaggio dipendenti nei neuroni NBM. Una conoscenza più approfondita dei neuroblasti hfNBM può aiutare a mettere a punto un loro possibile utilizzo in medicina rigenerativa.

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4 INTRODUZIONE Il Nucleo Basale di Meynert (NBM) è la principale fonte di neuroni colinergici nel telencefalo basale. Tali neuroni sono coinvolti nella regolazione delle funzioni cognitive e la loro degenerazione è responsabile del declino cognitivo che si verifica in alcune malattie neurodegenerative, fra cui l’Alzheimer. Lo studio di tali neuroni potrebbe quindi aiutare ad identificare nuove strategie terapeutiche per la cura di tale patologia. 1.1 IL TELENCEFALO BASALE Il telencefalo basale racchiude una serie di strutture cellulari localizzate nell’emisfero cerebrale mediale e ventrale. Comprende il nucleo basale del Meynert, le bande diagonali verticali e orizzontali di Broca e il nucleo del setto mediale (Mesulam, 2013) (Fig.1.1). Questa regione contiene neuroni magnocellulari che forniscono le principali proiezioni colinergiche alla corteccia cerebrale, all’ippocampo e all’amigdala. (Ferreira-Vieira et al., 2016). I neuroni colinergici del mesencefalo mediale sono considerati importanti nella plasticità sinaptica cerebrale, infatti una grave atrofia del sistema colinergico in tale area, in particolare nel NBM, può portare a cambiamenti fisiopatologici della neurotrasmissione, come si osserva nella malattia di Alzheimer (Hardenacke et al., 2013). La degenerazione e la perdita di questi neuroni colinergici è correlata al declino cognitivo che si verifica nei pazienti con tale patologia (Kilimann et al.,2014). È quindi fondamentale il ruolo dell’acetilcolina e dei suoi recettori, nicotinici e muscarinici, nei processi cognitivi. Una migliore comprensione delle caratteristiche funzionali dei neuroni del NBM può quindi aiutare a chiarire i meccanismi delle malattie neurodegenerative.

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Parole chiave

alzheimer
patologie neurodegenerative
recettori muscarinici

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