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NEUROTRASMETTITORI A PICCOLE MOLECOLE (ACh, monoamine, aminoacidi NT, ATP)


NEUROTRASMETTITORI A PICCOLE MOLECOLE (ACh, monoamine, aminoacidi NT, ATP):

Ogni NT ha un suo metabolismo (sintesi, distruzione, ricaptazione):

→ Acetilcolina (ACh):
I neuroni che utilizzano come neurotrasmettitore l'acetilcolina sono chiamati colinergici. Essi contengono e producono l'enzima colinesterasi, o colina acetiltransferasi, che sintetizza il NT ACh nel terminale sinaptico a partire da colina e acetil-CoA.

L'ACh viene liberata dai terminali dei motoneuroni, è presente in tutti i neuroni pre-gangliari del SN autonomo e in quelli post-gangliari parasimpatici, ed è il NT della placca motrice o giunzione neuromuscolare, sintetizzata dai motoneuroni del midollo spinale e del tronco encefalico.

Svolge un ruolo essenziale nei processi motori e cognitivi (attenzione, memoria, apprendimento, emozioni).

Processo di sintesi: tutto nasce dalla sintesi di 2 sostanze, l'acetil- CoA e la colina. Tramite un enzima (colin-acetiltransferasi
– ChAT) si sintetizza ACh nel citosol. La distruzione dell'ACh nello spazio sinaptico è garantita dall'enzima acetilcolinsterasi, che viene inibito da alcuni veleni come i gas nervini.

Ci sono 2 tipi di recettori colinergici: nicotinici e muscarinici. Il loro nome è dato dalla possibilità di legare a sé, oltre all'ACh, agonisti esogeni chiamati rispettivamente nicotina e muscarina; ciascuno di essi possiede anche antagonisti specifici, come il curaro (che blocca selettivamente i recettori nicotinici) e l'atropina (selettiva per i muscarinici). Vediamoli nello specifico:
  • Recettori nicotinici = sono di tipo ionotropico (permeabili a diverse specie ioniche); provocano la depolarizzazione della cellula, dovuta all'apertura di canali ionotropici che fanno passare ioni a carica positiva come Na e K; essendo veloci, sono localizzati in sinapsi che richiedono risposte rapide come la giunzione neuromuscolare o il muscolo scheletrico.
  • Recettori muscarinici = sono di tipo metabotropico; provocano l'iperpolarizzazione della cellula postsinaptica, dovuta all'apertura di canali metabotropici permeabili al K+; sono localizzati a livello del muscolo cardiaco. Molti veleni prodotti dalle piante o dagli animali agiscono a livello delle sinapsi colinergiche sia nicotiniche che muscariniche; in questo modo è possibile ottenere effetti immediati sulla vittima (paralisi, arresto cardiaco, blocco respiratorio). Esempi utili in medicina: il curaro viene usato per paralizzare la muscolatura scheletrica durante gli interventi chirurgici, mentre l'atropina viene usata per aumentare l'attività cardiaca in caso di crisi o per dilatare la pupilla.

→ Monoamine (catecolamine e indolamine):
Le monoamine, cioè catecolamine ( dopamina, adrenalina e noradrenalina) e indolamine ( serotonina e melatonina), sono prodotte da neuroni localizzati prevalentemente a livello tronco encefalico.
Una volta utilizzate vengono riassorbite all'interno del neurone presinaptico attraverso un meccanismo che prende il nome di ricaptazione; vengono poi degradate grazie all'enzima monoaminossidasi (MAO).

Catecolamine:
Possiedono una via di sintesi comune, originano tutte dall'AA tirosina e, grazie a enzimi specifici, vengono trasformate in dopamina, noradrenalina e adrenalina.
Sono coinvolti nella regolazione dell'umore, movimento, attenzione, funzioni viscerali:

• Dopamina (DA) = svolge una funzione di controllo sul movimento, sensazione di piacere, ricompensa, motivazione e regolazione affettiva. Sono presenti 5 diversi sottotipi recettoriali per essa, tutti metabotropici e con funzioni eccitatorie o inibitorie. Ci sono 3 importanti vie dopaminergiche che partono dal mesencefalo: la via che origina dalla substantia nigra è una via di modulazione dell'attività motoria (la sua degenerazione è alla base della malattia di Parkinson); la via che origina dal tegmento ventrale e proietta a varie strutture del sistema limbico è coinvolta nei meccanismi collegati alla ricompensa e alla dipendenza di sostanze psicoattive; la via che origina dal tegmento ventrale e proietta al lobo frontale organizza il comportamento.

• Noradrenalina (NA) = si trova nei neuroni del ponte e del bulbo e nell'ipotalamo (le proiezioni del ponte arrivano a tutto il cervello e al midollo spinale). La sua funzione è quella di attivare l'arousal (stato di attivazione fisiologica), di aumentare la capacità di porre attenzione all'arrivo di stimoli nuovi e potenzialmente pericolosi.

• Adrenalina = parte delle vie riflesse del sistema simpatico, è coinvolta nella reazione “attacca e fuggi”. È principalmente prodotta da neuroni localizzati nel ponte e nel bulbo; agisce maggiormente come ormone che come NT, essendo liberata dalla midollare del surrene in corso di attivazione del sistema simpatico.

I recettori dell'adrenalina e noradrenalina sono definiti adrenergici e noradrenergici: sono pre e postsinaptici e metabotropici, collocati sia a livello del SNC che in strutture periferiche e comprendono diversi sottotipi di recettore (Alfa e Beta).



Indolamine:
Vengono sintetizzate a partire dell'amminoacido triptofano, che deve essere obbligatoriamente assunto con la dieta (carni, uova, pesce).

• Serotonina = viene prodotta dai neuroni serotoninergici del tronco encefalico. Essi hanno proiezioni dirette al cervelletto, alla neocorteccia, al sistema limbico e al midollo spinale.
Ruolo: regolazione dell'appetito, sonno, umore, comportamento sessuale e relazioni sociali. Viene inattivata per ricaptazione nel terminale presinaptico, dove viene degradata dalla MAO.
Se in difetto causa disturbi dell'umore (depressione e ansietà, contrastatedalla cosiddetta “droga del buon umore”);

• Melatonina = viene sintetizzata dai neuroni serotoninergici del SNC e dall'apparato gastrointestinale. Ruolo: regolare il tono dell'umore e il ciclo sonno-veglia.


→ Aminoacidi NT:
Sono glutammato, GABA, taurina e glicina.

1. Glutammato o acido glutammico:
Sintetizzato a partire dal glucosio, è fondamentale per la costruzione delle proteine; come NT agisce a livello sia dei neuroni sia degli astrociti ed è il NT eccitatorio più diffuso. Una quantità eccessiva di Glu è tossica e può causare anche la morte neuronale, perciò è fondamentale che venga ricaptato dai neuroni o dalle cellule gliali. Esistono 3 tipi principali di recettori ionotropici per il Glu:
  • AMPA e kainato (che hanno un canale per il Na+ che si apre quando il Glu vi si lega, producendo un PPSE)
  • NMDA (doppio meccanismo di apertura: per attivarsi hanno bisogno sia del Glu, sia di una depolarizzazione del neurone postsinaptico – canali V-D -, producendo PPSE).
2. GABA (Acido Gamma-Amino-Butirrico):
Deriva dal glutammato, grazie all'azione dell'enzima glutammato-decarbossilasi (GAD); è presente in tutto il SNC ed è il NT inibitorio per eccellenza. Il GABA viene ricaptato dalle cellule gliali (trasportatori Na+-dipendenti) e dai terminali presinaptici, per poi essere metabolizzato dall'enzima GABA-transaminasi. Ci sono 2 tipologie di recettori per GABA: GABAa (ionotropici – canali per Cl-) e GABAb (metabotropici – canali per K+). L'attivazione di questi recettori produce un'inibizione cellulare (PPSI) sia a causa dell'ingresso di Cl- che per l'uscita di K+.
Ruolo: regolazione di funzioni cognitive e motorie. Sembrerebbero essere coinvolti nella patogenesi di malattie come la demenza senile, l'epilessia, il Parkinson e la schizofrenia.

3. Glicina e Taurina:
Sono 2 aminoacidi inibitori. La glicina (sintetizzata dal glucosio) agisce a livello del midollo spinale ed è coinvolta nei riflessi spinali, nella coordinazione motoria ed è un inibitore dei motoneuroni; la taurina si occupa del funzionamento del SNC e del metabolismo.

→ ATP:
Agisce attraverso l'adenosina come un NT del SNC; è presente nei neuroni di connessione tra SN autonomo e dotto efferente, vescica, cuore e intestino. È implicato anche nella percezione del dolore.

Agisce attraverso l’adenosina come un NT del SNC; è presente nei neuroni di connessione tra SN autonomo e dotto efferente, vescica, cuore e intestino. È implicato anche nella percezione del dolore.

NEUROPEPTIDI:
Sono NT costituiti da catene di AA, la cui sintesi può avvenire esclusivamente nel soma, grazie al RER e all’Apparato di Golgi. Per essere rilasciate nel terminale sinaptico richiedono livelli di Ca++ intracellulare molto alti e, quindi, frequenze di stimolazione neuronale maggiori. Vengono inattivati rapidamente, degradati da enzimi specifici o per diffusione.
Esempi: sostanza P (NT eccitatorio), oppiacei endogeni come le endorfine (funzione antidolorifica), la vasopressina e l’ossitocina.

NT GASSOSI:
Il gas più studiato è l’ ossido nitrico, implicato nella comunicazione fra neuroni, nel regolare la pressione sanguigna e nell’erezione. I NT gassosi agiscono per diffusione su neuroni postsinaptici o anche per trasmettere info dal neurone postsinaptico a quello presinaptico.


CARATTERIZZAZIONE DEI RECETTORI:
Ciascun recettore si lega ad un solo NT. Ma ciascun NT può legarsi a diversi recettori. Lo stesso NT può avere effetti postsinaptici diversi a seconda del recettore a cui si lega.

Tipi di recettori:
  1. Ionotropici = costituiti da canali ionici per diverse specie ioniche (non selettivi), controllati chimicamente. Quindi, permettono il flusso ionico attraverso la membrana. Hanno tipicamente una risposta rapida e poco duratura.
  2. Metabotropici = costituiti da un recettore accoppiato ad altre proteine, responsabili di reazioni enzimatiche. Mediano risposte lente, la cui attivazione provoca una cascata di reazioni intracellulari. Ce ne sono 2 tipi: recettori proteina G-dipendenti (via breve: la proteina G agisce da tramite diretto fra recettore e canali ionici) e enzimi che attivano II messaggeri (= molecole che permettono di trasmettere il segnale dato al I messaggero: effetto cascata: via lunga). Caratteristiche: non contengono canali ionici, non sono strettamene localizzati nella regione sinaptica, non causano l’avvio di un PdA (ma hanno effetti sull’andamento degli impulsi nelle reti neurali), si ritiene siano modulatori dei processi chimici che avvengono nel neurone (neuromodulazione).
Amplificazione del segnale:
L’attività di un recettore associato alla proteina G può portare all’attivazione di moltissimi canali ionici. L’uso di piccoli messaggeri che possono diffondersi velocemente permette al segnale di espandersi a distanza, attraverso molte membrane cellulari. I segnali a cascata interagiscono per un’ulteriore regolazione (interazione tra cascate). I segnali a cascata possono generare nella cellula dei cambiamenti chimici di lunga durata (base della durata della memoria).


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