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Il sistema adenosinico: principali targets molecolari ad attività anti-tumorale

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i INDICE RIASSUNTO ABSTRACT CAPITOLO 1 Adenosina e cancro 1.1 Adenosina pag. 4 1.2 Meccanismi di trasporto dell’adenosina pag. 5 1.3 I recettori dell’adenosina pag. 6 1.3.1 Recettore A 1 pag. 7 1.3.2 Recettore A 2A pag. 8 1.3.3 Recettore A 2B pag. 9 1.3.4 Recettore A 3 pag. 10 1.4 Adenosina e cancro pag. 11 1.4.1 Ruolo dei recettori dell’adenosina nel cancro pag. 11 1.4.1a Ruolo del recettore A 1 nel cancro pag. 11 1.4.1b Ruolo del recettore A 2A nel cancro pag. 12 1.4.1c Ruolo del recettore A 2B nel cancro pag. 13 1.4.1d Ruolo del recettore A 3 nel cancro pag. 14 Capitolo 2 Il carcinoma tiroideo 2.1 Introduzione 2.1.1 Il carcinoma tiroideo pag. 15 2.2 Scopo pag. 17 2.3 Risultati 2.3.1 Espressione del recettore A 3 pag. 18 2.3.2 Il Cl-IB-MECA inibisce la crescita delle cellule NPA pag. 19 2.3.3 Il Cl-IB-MECA arresta il ciclo cellulare delle cellule NPA nelle fasi G 0 /G 1 pag. 20 2.3.4 Gli effetti anti-proliferativi del Cl-IB-MECA non dipendono dall’attivazione del recettore A 3 pag. 22 2.3.5 Gli effetti anti-proliferativi del Cl-IB-MECA non dipendono da altri sottotipi recettoriali dell’adenosina pag. 23 2.3.6 Inibitori dei trasportatori dell’adenosina pag. 24 2.4 Discussione pag. 25 CAPITOLO 3 Adenosina e TRAIL 3.1 Introduzione 3.1.1 TRAIL pag. 26 3.1.2 Trasduzione del segnale di TRAIL pag. 26 3.1.3 Segnali cellulari di tipo non apoptotico pag. 28 3.1.4 Ruolo di TRAIL nel sistema immunitario pag. 28 3.1.5 TRAIL nell’immunità tumorale pag. 29 3.2 Scopo pag. 30 3.3 Risultati 3.3.1 Il Cl-IB-MECA facilita l’apoptosi indotta da TRAIL in un modello di carcinoma tiroideo pag. 31 3.3.2 Il Cl-IB-MECA aumenta in maniera specifica la morte cellulare indotta da TRAIL pag. 33 3.3.3 Ruolo di cRel nell’apoptosi indotta da TRAIL e pag. 34 ii Cl.IB-MECA 3.3.4 Il Cl-IB-MECA riduce i livelli di espressione delle molecole anti-apoptotiche Bcl 2 ,cFLIP, pAkt in cellule di carcinoma tiroideo trattate con TRAIL pag. 35 3.3.5 Il Cl-IB-MECA regola l’ espressione dei recettori di TRAIL pag. 36 3.4 Discussione pag. 37 CAPITOLO 4 L’adenosina nell’immunità tumorale 4.1 Introduzione 4.1.1 Il cancro: un’entità multicellulare pag. 39 4.1.2 Infiammazione cronica e cancro: ruolo del sistema immunitario pag. 39 4.1.3 Tumor-associated Macrophages (TAM) pag. 40 4.1.4 Immunità tumorale ed immunoediting pag. 42 4.1.5 Tolleranza tumore-specifica pag. 42 4.1.6 Il ruolo dell’adenosina nel sistema immunitario pag. 44 4.1.6a Linfociti pag. 44 4.1.6b Neutrofili pag. 45 4.1.6c Natural Killer pag. 45 4.1.6d Cellule Dendritiche pag. 46 4.1.6e Macrofagi pag. 46 4.2 Scopo pag. 48 4.3 Risultati 4.3.1 Attività antitumorale del Cl-IB-MECA in un modello murino di melanoma: studio degli effetti diretti sulle popolazioni infiltrate nel tumore pag.49 4.3.2 Effetti del Cl-IB-MECA sul rilascio di TNF-a nei macrofagi pag. 52 4.3.3 L’antagonista selettivo A3 MRS1191 inibisce gli effetti del Cl-IB-MECA sul rilascio del TNF pag. 52 4.3.4 Ruolo di PKC e PI3K/Akt sul rilascio di TNF-a indotto dal Cl-IB-MECA da parte dei macrofagi stimolati con LPS pag. 54 4.4 Discussione pag. 57 CAPITOLO 5 CD73 e cancro 5.1 Introduzione 5.1.1 Il CD73 nei processi di sviluppo e di progressione tumorale pag. 58 5.2 Scopo 5.3 Risultati 5.3.1 L’attività antitumorale dell’ APCP è associata ad un aumento del rilascio di citochineT H 17/T H 1-like pag. 61 5.3.2 Il trattamento con APCP aumenta i livelli di linfociti B infiltrati nella lesione tumorale pag. 63 5.3.3 I linfociti B contribuiscono agli effetti anti-tumorali dell’APCP pag. 64 5.3.4 Gli effetti anti-tumorali dell’APCP dipendono dal rilascio di IL-17 pag. 66 5.3.5 L’APCP non altera la crescita tumorale nei topi nudi pag. 67 iii 5.4 Discussione CAPITOLO 6 pag. 70 Conclusioni CAPITOLO 7 Materiali e metodi pag. 72 CAPITOLO 8 Bibliografia pag. 76
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Il sistema adenosinico: principali targets molecolari ad attività anti-tumorale

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Informazioni tesi

  Autore: Giovanni Forte
  Tipo: Tesi di Dottorato
Dottorato in Biochimica e Patologia dell'azione dei farmaci (attuale Biologia dei Sistemi) Farmacologia
Anno: 2012
Docente/Relatore: Aldo Pinto
Istituito da: Università degli Studi di Salerno
Dipartimento: Dipartimento di scienze farmaceutiche e biomediche
  Lingua: Italiano
  Num. pagine: 95

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Parole chiave

cancro
adenosina
melanoma
trail
macrofagi
immunità tumorale
immunoediting
carcinoma tiroideo
cd73
cl-ib-meca

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