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Design and Preparation of Novel Chiral Auxiliaries for the Asymmetric Synthesis of Enantiopure Sulfoxides and Sulfinamides

Informazioni tesi

  Autore: Demetra Zambardino
  Tipo: Laurea II ciclo (magistrale o specialistica)
  Anno: 2020-21
  Università: Università degli Studi di Bologna
  Facoltà: Scienze Matematiche, Fisiche e Naturali
  Corso: Scienze chimiche
  Relatore: Marco Lombardo
  Lingua: Inglese
  Num. pagine: 68

[EN] Sulfinamide chemistry has been a very successful area in the past two decades. The main reason is the extensive applications of sulfinamides in the synthesis of drug candidates or biologically interesting compounds that contain chiral amine functionality. As a matter of fact, the sulfinyl group is considered a valuable chiral auxiliary, used in the stereoselective preparation of a variety of useful chiral compounds. It is relatively easy to introduce and to remove, is configurationally stable, and capable of high asymmetric induction.
Moreover, chiral sulfinamides have been investigated as novel chiral ligands in catalyst design to achieve high-level asymmetric induction.
In the early 1970s Davis and coworkers opened the era of the sulfinamide chemistry with the synthesis of p-toluenesulfinimines, and in the mid-1990s they successfully prepared the first enantiomerically pure p-toluenesulfinamide (p-TSA) from Andersen's reagent. Later, at the end of 1990s, Ellman and coworkers developed a method for the synthesis of enantiomerically pure tert-butanesulfinamide (t-BSA) via an enantioselective oxidation of tert-butanethiosulfinate and treatment of the intermediate with lithium amide.
Unfortunately, these methods cannot meet the demand for accessing sulfinamides with diverse structures, which can be required to fine-tune stereoselectivities in asymmetric synthesis. One promising approach implies the use of chiral auxiliaries, such as diacetone-D-glucose, (-)-quinine, or aminophenols templates, the latter to form cyclic oxathiozolidinones which proved particularly efficient and require mild reaction conditions to provide products.
This project was developed with two aims:
1. Describe a simple, safe synthetic route to prepare a platform of oxathiozolidone-based chiral auxiliaries,
2. Investigate the possibility of introducing a variety of substituents via the addition of an organometal reagent on the N-sulfinyl imines intermediates, examining the influence of the introduced group on the stability and reactivity of the chiral templates.
In conclusion, this project has led to the development of a simple, efficient synthetic route for the preparation of a platform of oxathiozolidinone-based chiral auxiliaries, for the preparation of enantiomerically pure sulfinamides and sulfoxides, starting from salicylaldehyde, a cheap and safe reagent. Each step requires mild conditions and affords each intermediate and final product in high yields and stereoselectivities, representing a valid alternative to the synthesis already reported in literature.
The second point of this project was to investigate the possibility of introducing a variety of substituents via the addition of an organometal reagent on the N-sulfinyl imines intermediate, examining the influence of the introduced group on the stability and reactivity of the chiral template. We were able to introduce an interesting range of substituents, one critical aspect was identified though: in the presence of hydrogen atoms in beta position the Grignard reagent acts preferentially as a reductant, and in most cases addition product is not observed.
It was also demonstrated that the steric hindrance of these substituents affects the hydrolytic stability of the cyclic oxathiozolidinones, implying the need for specific work conditions.
Future studies will be aimed at broadening the scope of application of the chiral template in order to provide access to a variety sulfinamides and sulfoxides. In addition, functionalization of the chiral template will be furtherly explored towards the introduction of more complex substituents, which could expand the applications of the auxiliary, such as linkers for the immobilization of the chiral template on a solid support.

[IT] La chimica delle sulfinammidi rappresenta un campo di grande interesse. Il principale motivo va ricercato nella possibilità di impiegare le sulfinammidi chirali nell'ambito della sintesi asimmetrica, sia come ausiliari chirali che come leganti per catalizzatori. Infatti, le sulfinammidi chirali sono ad oggi già ampiamente utilizzate nell'industria per la preparazione di molecole enantiomericamente pure, con attività farmacologica e biologica, quali ammine, alfa- e delta- amminoacidi, amminoalcol, aziridine, acidi amminofosfonici e molte altre.
L'era delle sulfinammidi è stata inaugurata da Davis nei primi anni '70 con la p-toluenesulfinammide, a cui si è aggiunto successivamente il contributo di Ellman con numerosi lavori sulla tert-butilsulfinammide, il cui impiego presentava ulteriori vantaggi. Da allora sono state descritte molte innovative applicazioni per queste molecole e sono stati proposti alcuni approcci sintetici per la loro preparazione. Tuttavia, la maggior parte di questi metodi presenta uno scope limitato e non può soddisfare la domanda di sulfinammidi chirali con differenti strutture, caratteristica necessaria al fine di sfruttare a pieno le potenzialità di queste molecole modulandone la reattività e l'induzione asimmetrica. Negli anni 2000 il gruppo di Senanayake riporta in alcuni lavori la sintesi di templati chirali con struttura tiossazolidinonica ciclica, con cui ottengono diverse sulfinammidi chirali, in alte rese e con eccellenti eccessi enantiomerici. L'unico svantaggio è rappresentato dal fatto che la sintesi dell'ausiliario proposta non è stereoselettiva e richiede una risoluzione racemica.
In questo progetto di tesi, si è sviluppata una sintesi alternativa e stereoselettiva per ausiliari con struttura tiossazolidinonica. La metodica consiste in sei step, ognuno dei quali permette di ottenere i prodotti in alte rese e stereoselettività, impiegando reagenti sicuri e condizioni di reazione blande. Inoltre, si è investigata la possibilità di introdurre sostituenti sull'ausiliario, esaminando l'influenza di questi sulla stabilità e sulla reattività della molecola finale, ottenendo interessanti risultati che aprono la strada a sviluppi futuri.

Informazioni tesi

  Autore: Demetra Zambardino
  Tipo: Laurea II ciclo (magistrale o specialistica)
  Anno: 2020-21
  Università: Università degli Studi di Bologna
  Facoltà: Scienze Matematiche, Fisiche e Naturali
  Corso: Scienze chimiche
  Relatore: Marco Lombardo
  Lingua: Inglese
  Num. pagine: 68

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2 ABSTRACT La chimica delle sulfinammidi rappresenta un campo di grande interesse. Il principale motivo va ricercato nella possibilità di impiegare le sulfinammidi chirali nell’ambito della sintesi asimmetrica, sia come ausiliari chirali che come leganti per catalizzatori. Infatti, le sulfinammidi chirali sono ad oggi già ampiamente utilizzate nell’industria per la preparazione di molecole enantiomericamente pure, con attività farmacologica e biologica, quali ammine, - e - amminoacidi, amminoalcol, aziridine, acidi amminofosfonici e molte altre. L’era delle sulfinammidi è stata inaugurata da Davis nei primi anni ’70 con la p- toluenesulfinammide, a cui si è aggiunto successivamente il contributo di Ellman con numerosi lavori sulla tert-butilsulfinammide, il cui impiego presentava ulteriori vantaggi. Da allora sono state descritte molte innovative applicazioni per queste molecole e sono stati proposti alcuni approcci sintetici per la loro preparazione. Tuttavia, la maggior parte di questi metodi presenta uno scope limitato e non può soddisfare la domanda di sulfinammidi chirali con differenti strutture, caratteristica necessaria al fine di sfruttare a pieno le potenzialità di queste molecole modulandone la reattività e l’induzione asimmetrica. Negli anni 2000 il gruppo di Senanayake riporta in alcuni lavori la sintesi di templati chirali con struttura tiossazolidinonica ciclica, con cui ottengono diverse sulfinammidi chirali, in alte rese e con eccellenti eccessi enantiomerici. L’unico svantaggio è rappresentato dal fatto che la sintesi dell’ausiliario proposta non è stereoselettiva e richiede una risoluzione racemica. In questo progetto di tesi, si è sviluppata una sintesi alternativa e stereoselettiva per ausiliari con struttura tiossazolidinonica. La metodica consiste in sei step, ognuno dei quali permette di ottenere i prodotti in alte rese e stereoselettività, impiegando reagenti sicuri e condizioni di reazione blande. Inoltre, si è investigata la possibilità di introdurre sostituenti sull’ausiliario, esaminando l’influenza di questi sulla stabilità e sulla reattività della molecola finale, ottenendo interessanti risultati che aprono la strada a sviluppi futuri.

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Parole chiave

chirale
sintesi
ausiliario
solfinamidi
solfossidi
enantioselettiva
stereoselettiva
enantiopura
otticamente
sulfinamidi

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