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Trapianto di cellule staminali mesenchimali nel midollo spinale in un modello sperimentale di sclerosi laterale amiotrofica

Le patologie neurodegenerative costituiscono uno dei maggiori problemi a livello sanitario e rappresentano una sfida terapeutica di non facile soluzione. La sclerosi laterale amiotrofica (SLA) è la forma più comune di malattia degenerativa dei motoneuroni, e si può considerare un esempio paradigmatico di patologia neurodegenerativa. Essa causa una paralisi progressiva dei muscoli, che diventa letale quando va a colpire la funzione respiratoria, a distanza di 2-5 anni dall’esordio clinico. Per tale patologia esistono a tutt’oggi scarse possibilità di cura, ma grazie a un modello sperimentale che riproduce nell’animale la sintomatologia tipica della SLA (topo G93A SOD1) è possibile studiare nuovi approcci terapeutici.
In questo studio è stato eseguito il trapianto di cellule staminali mesenchimali (MSC) in cisterna magna e/o nel midollo spinale di topi SOD1 ed è stata valutata la sopravvivenza, la localizzazione, la differenziazione e l’effetto terapeutico di queste cellule.
Abbiamo osservato che le MSC sopravvivono a lungo, infatti alla data del sacrificio (10 settimane dopo il trapianto) risultano ancora presenti. Queste cellule si localizzano soprattutto nei cordoni posteriori e nella commissura posteriore (nelle vicinanze del sito d’inoculo), ma in alcuni casi si osservano anche distribuite lungo la superficie esterna del midollo o in prossimità delle corna anteriori (sito di degenerazione), rendendo evidente la loro capacità migratoria. Nel nostro studio, inoltre, non abbiamo rilevato alcun differenziamento delle MSC in senso neurale, fino a quattro settimane dal trapianto.
Le potenzialità terapeutiche del trapianto di MSC sono state valutate mediante la quantificazione dell’astrogliosi reattiva (indice della neuroinfiammazione) e mediante l’analisi comportamentale (Rotarod test e PaGE test). Gli animali, per questi studi, sono stati separati in due gruppi, in base al sesso, perché nelle femmine e nei maschi la malattia si presenta con una gravità diversa, più aggressiva e precoce nei maschi. Ogni gruppo, poi, è stato ulteriormente diviso in: animali trapiantati e animali controllo (sham-operated: infusi solo con soluzione fisiologica).
E’ stato messo in evidenza che la percentuale di astrogliosi reattiva diminuisce significativamente nelle femmine trapiantate rispetto alle femmine sham-operated. Purtroppo non è ancora stata condotta un’analisi parallela nei maschi per mancanza di sham-operated, questi infatti sono morti spontaneamente e l’analisi dell’astrogliosi non si è potuta effettuare a causa della degradazione post-mortem dei tessuti.
In entrambi i test comportamentali, dato che le femmine presentano una malattia più tardiva e meno debilitante (dovuta probabilmente all’effetto neuroprotettivo degli estrogeni), abbiamo osservato che i valori ottenuti dalle femmine sham-operated e trapiantate non differiscono molto, è rilevabile solamente un lieve miglioramento, nelle ultime settimane prima del sacrificio, negli animali trapiantati. In futuro, sarà necessario condurre uno studio in cui la data del sacrificio viene posticipata per osservare se gli effetti del trapianto diventano maggiormente significativi.
Nel gruppo dei maschi invece si osservano differenze più significative tra le due coorti, la diminuzione delle prestazioni nei trapiantati è meno marcata e non vengono mai raggiunti valori pari a zero, come negli animali sham-operated.
I risultati ottenuti mostrano che le MSC, pur non differenziandosi in neuroni, esercitano un effetto neuroprotettivo, che rallenta la progressione del deficit motorio ma non aumenta significativamente la sopravvivenza. Questi miglioramenti sembrano essere dovuti al rilascio, da parte delle MSC, di diversi fattori: antinfiammatori, antiapoptotici e antiossidanti
Questo studio offre il punto di partenza per l’introduzione del trapianto di cellule staminali mesenchimali come strategia terapeutica applicabile nell’uomo.

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5 1.Introduzione 1.1 Sclerosi laterale amiotrofica: modello delle patologie neurodegenerative. La Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA), descritta per la prima volta da Charcot nel 1865, è una malattia neurodegenerativa dell’età adulta ad andamento progressivo, che colpisce i neuroni motori della corteccia, del tronco cerebrale e del midollo spinale. E’ una malattia multifattoriale: gli attuali studi molecolari sulla SLA, infatti, focalizzano l’importanza dei fattori genetici (Majoor-Krakauer D et al, 2003; Andersen et al, 2003), in associazione con fattori ambientali (traumi, attività fisica intensa, agenti chimici, shock elettrici, metalli pesanti, agenti infettivi…) nell’attivazione del processo patologico. La SLA sembra essere in qualche modo connessa con l’attività sportiva. Nel mondo anglosassone, infatti, è detta anche malattia di Lou Gehrig, dal nome di un famoso giocatore di baseball, che morì di SLA nel 1941. Recenti studi sono volti a dimostrare la possibile associazione tra la pratica agonistica del calcio e la SLA (Chiò et al, 2005) ma finora non ci sono ancora dati statisticamente significativi. Supponendo, però, che il calcio professionistico sia un vero fattore di rischio, sono state proposte quattro possibili spiegazioni dello sviluppo della malattia: il grado di sforzo fisico, i traumi, l’esposizione a farmaci dopanti e l’esposizione ad alti livelli di erbicidi tossici o di

Laurea liv.II (specialistica)

Facoltà: Medicina e Chirurgia

Autore: Cinzia Borgogna Contatta »

Composta da 94 pagine.

 

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