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Nuovi inibitori della Multidrug Resistance (MDR): sintesi di derivati amminoalchilici ad elevata flessibilità molecolare

La MDR (Multidrug Resistance) è un caso particolare di resistenza acquisita verso molteplici agenti antitumorali non correlati tra loro per struttura chimica e bersaglio molecolare. Le forme di MDR più note sono dovute alla presenza di proteine trasportatrici capaci di ridurre attivamente la concentrazione di chemioterapico nelle cellule tumorali al di sotto del valore necessario per esplicare l’attività.

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Introduzione I I NTRODUZI I ONE 1.1 LA MULTIDRUG RESISTANCE La resistenza ai farmaci antitumorali rappresenta il maggior ostacolo che limita l’efficacia della chemioterapia in clinica; essa dipende da un’ampia varietà di fattori, compresi quelli farmacocinetici, del microambiente tumorale e specifici della cellula neoplastica. La farmacoresistenza (drug resistance) dovuta a fattori cellulo-specifici può verificarsi per vari motivi, tra i quali l’aumentato efflusso o il diminuito influsso del farmaco, la sua aumentata inattivazione o la diminuita attivazione, alterazioni qualitative e quantitative del suo bersaglio, l’incrementata riparazione del danno al DNA indotto dal farmaco e l’evasione dai processi apoptotici [1]. La drug resistance (DR) si può distinguere in “intrinseca”, quando fin dall’inizio le cellule tumorali o i microorganismi si dimostrano insensibili al trattamento farmacologico e in “acquisita” quando cellule o microrganismi, sensibili all’inizio, diventano insensibili dopo un periodo più o meno breve di terapia >[email protected] Uno dei più importanti meccanismi è quello della acquisizione della resistenza tumorale a molteplici agenti antitumorali non correlati tra loro per struttura chimica e bersaglio molecolare, denominato farmacoresistenza multipla (MDR, multidrug resistance) [4-5]. Come già accennato, la farmacoresistenza acquisita, al pari di quella intrinseca, è un fenomeno multifattoriale, cioè implica vari meccanismi tramite i quali la cellula agisce per ridurre i danni del trattamento chemioterapico. Tali meccanismi biochimici, entrando in dettaglio, consistono [6]: alterato trasporto attraverso la membrana con conseguente diminuzione dell’entrata dei farmaci o con aumento della loro uscita [7] ƒ ƒ  Modificata o alterata espressione di enzimi e proteine target, quali topoisomerasi I e diidrofolato reduttasi [8] ƒ ƒ  Modificata attivazione o degradazione del farmaco [9] ƒ ƒ  Aumento dell’azione riparatrice del DNA [10] ƒ ƒ  ƒ ƒ  Fallimento del meccanismo fisiologico dell’apoptosi [11-12]. La MDR è osservabile sia in vivo che in vitro e in entrambi i casi è probabile che tale fenomeno sia dovuto alla selezione di cellule resistenti al farmaco >[email protected] In base al 1

Tesi di Laurea

Facoltà: Farmacia

Autore: Claudia Mandola Contatta »

Composta da 96 pagine.

 

Questa tesi ha raggiunto 5993 click dal 19/12/2006.

 

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Disponibile in PDF, la consultazione è esclusivamente in formato digitale.