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Dal gene alla proteina alla malattia: piruvato cinasi e anemia emolitica ereditaria

Informazioni tesi

  Autore: Laurent Roberto Chiarelli
  Tipo: Tesi di Dottorato
Dottorato in Dottorato di ricerca in Biochimica
Anno: 2003
Docente/Relatore: Giovanna Valentini
Istituito da: Università degli Studi di Pavia
Dipartimento: Dipartimento di Biochimica "A. Castellani"
  Lingua: Italiano
  Num. pagine: 103

La piruvato cinasi eritrocitaria (RPK) è un’enzima glicolitico essenziale per l’approvigionamento energetico cellulare. Anomalie nella funzione dell’RPK portano nell’uomo ad anemia emolitica non sferocitica, una malattia ereditaria che si trasmette come carattere autosomico recessivo.
Sono note finora oltre 150 mutazioni patologiche, ma le difficoltà riscontrate nell’isolare dal sangue di pazienti gli enzimi mutati ne hanno impedito un’approfondita caratterizzazione. Al fine di individuare le basi molecolari del deficit enzimatico e trovare una correlazione tra difetti molecolari ed entità dell’anemia, nonché definire il ruolo funzionale degli amminoacidi la cui sostituzione è responsabile dell’insorgenza della malattia, è stata avviata l’analisi funzionale di una decina di varianti enzimatiche della RPK. La scelta delle mutazioni da studiare è stata fatta sulla base della loro localizzazione proteica, ed ha avuto come target le interfacce fra i domini, il core idrofobico del dominio A ed il sito allosterico.
La comprensione delle alterazioni molecolari di queste varianti ha presupposto la determinazione delle proprietà cinetiche, regolatorie e della stabilità dell’RPK, che è stata prodotta in laboratorio con le tecniche del DNA ricombinante.
Nell’ambito di una collaborazione comune, presso il laboratorio di Biocristallografia del prof. Mattevi (Dipartimento di Genetica e Microbiologia, Università di Pavia) è stato avviato uno studio cristallografico nell’intento di risolvere la struttura tridimensionale della RPK ed delle varianti.

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LE CARATTERISTICHE GENERALI DELLE PIRUVATO CINASI La piruvato cinasi (PK) (E.C. 2.7.1.40) è l’enzima che catalizza l’ultima reazione della via glicolitica, ovvero il trasferimento di un gruppo fosfato dal fosfoenolpiruvato (PEP) all’ADP per formare piruvato e ATP. L’enzima richiede per la propria attività la presenza di un catione monovalente (generalmente K + ) (Valentini et al., 1979) e due cationi bivalenti (Mg ++ o Mn ++ ), dei quali uno si lega all’enzima e l’altro al nucleotide (Mesecar et al., 1997). Il meccanismo della reazione si compone di due stadi: nel primo, un atomo di ossigeno del gruppo fosforico in posizione β dell’ADP effettua un attacco nucleofilo all’atomo di fosforo del PEP per formare ATP ed enolpiruvato (Seeholzer, 1991); nel secondo, l’addizione stereospecifica di un protone all’enolato porta alla formazione del piruvato (forma chetonica). In condizioni fisiologiche la reazione catalizzata dalla piruvato cinasi ha un valore di ∆G 0' molto negativo (-31,4 Kj/mole) dovuto in gran parte alla conversione spontanea della forma enolica del piruvato nella forma chetonica (Rose I.A., 1970; Susan-Resiga et al, 2003).

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Parole chiave

anemia ereditaria
enzimi glicolitici
piruvato cinasi

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