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Ruolo del sovraccarico di ferro geneticamente determinato nella evoluzione dell'epatite cronica C

Informazioni tesi

  Autore: Andrea Pellagatti
  Tipo: Tesi di Laurea
  Anno: 1999-00
  Università: Università degli Studi di Milano
  Facoltà: Medicina e Chirurgia
  Corso: Biotecnologie
  Relatore: Gemino Fiorelli
  Lingua: Italiano
  Num. pagine: 90

L'epatite C rappresenta attualmente la più comune forma di epatite virale di rilevanza clinica ed è responsabile di una significativa frazione dei quadri di epatopatia cronica. La grande variabilità nella evoluzione clinica della malattia è stata ricondotta a diversi fattori (virali, dell'ospite e ambientali) tra i quali vi è il ferro. Un lieve o moderato sovraccarico di questo elemento viene spesso riscontrato nei pazienti affetti da epatite cronica C. Inoltre, un aumento della concentrazione epatica di ferro è stato associato ad una scarsa risposta all'interferone. L'emocromatosi è una condizione genetica comune nelle popolazioni caucasiche caratterizzata da un eccessivo assorbimento di ferro a livello intestinale e da un conseguente accumulo in tessuti e organi tra i quali il fegato. Di recente è stato individuato il gene HFE responsabile dell'emocromatosi e sono state identificate due mutazioni missenso: C282Y e H63D. La mutazione C282Y è presente allo stato omozigote nella maggioranza dei pazienti di origine nordeuropea affetti da emocromatosi, mentre il ruolo della mutazione H63D appare essere più modesto. La frequenza globale delle due mutazioni nella popolazione italiana è del 20-25%. Lo scopo del lavoro è stabilire il ruolo del gene HFE nel determinare il sovraccarico di ferro riscontrato in una parte dei pazienti affetti da epatite cronica C. Inoltre, si vuole valutare l'influenza di un comune determinante genetico dello stato del ferro sulle caratteristiche cliniche e istopatologiche dell'epatite cronica C. Sono stati studiati 95 pazienti italiani maschi (età media 49.6±14.2 anni, intervallo 24-74) con infezione cronica da HCV, sottoposti a biopsia epatica nel periodo 1994-1998. Tutti i pazienti presentavano un'epatite cronica attiva all'esame bioptico e 27 di loro presentavano cirrosi. Sono stati esclusi dallo studio i soggetti di sesso femminile, i pazienti con sovraccarico di ferro e storia di trasfusioni multiple o eccessiva assunzione di ferro nella dieta, e i pazienti con sovraccarico di ferro tipico da emocromatosi. I parametri del ferro sono stati misurati al momento della biopsia epatica. Le due mutazioni del gene HFE (C282Y e H63D) sono state evidenziate con analisi di restrizione su prodotti di PCR ottenuti mediante amplificazione di DNA estratto da sangue, siero o tessuti. L'istologia del tessuto epatico è stata valutata utilizzando l'indice di attività istologica (HAI). La concentrazione epatica del ferro (LIC) è stata determinata con spettrofotometria ad assorbimento atomico e la distribuzione del ferro nel tessuto è stata valutata con tecniche istologiche. Otto pazienti (8.4%) sono risultati eterozigoti per la mutazione C282Y e 27 (28.4%) erano portatori della mutazione H63D. Complessivamente, 35 pazienti (36.8%) portavano almeno una mutazione del gene HFE. La frequenza allelica della mutazione C282Y nei pazienti (0.042) era significativamente aumentata rispetto a quella osservata in un gruppo di controllo locale (0.007) di 128 individui normali (P=0.021), mentre la frequenza allelica della mutazione H63D non era significativamente differente (0.152 vs 0.128). La saturazione della transferrina era significativamente aumentata in entrambi i gruppi di pazienti portatori delle mutazioni del gene HFE rispetto ai pazienti con genotipo normale. Anche la concentrazione della ferritina era aumentata nei pazienti con mutazioni del gene HFE, ma solo in quelli portatori della mutazione H63D la differenza ha raggiunto una significatività statistica. Il LIC non era significativamente differente nei tre gruppi (C282Y, H63D e wild type), mentre il grado istologico del ferro era significativamente elevato nei pazienti con la mutazione H63D. Il grade istologico dell'epatite è significativamente aumentato sia nei pazienti con la mutazione C282Y che in quelli con la mutazione H63D rispetto ai pazienti senza le due mutazioni. Il grado di fibrosi è significativamente aumentato sia nei pazienti con la mutazione C282Y che in quelli con la H63D rispetto ai pazienti senza le due mutazioni. L'età media dei pazienti con cirrosi che portano le mutazioni del gene HFE è significativamente più bassa di quella dei pazienti con genotipo wild type ed è aumentata la frequenza di mutazioni nei pazienti cirrotici. Il genotipo HFE sembra dunque essere uno dei fattori rilevanti del background genetico capaci di influenzare la risposta dell'ospite all'HCV e la storia naturale dell'infezione cronica. La determinazione dello stato del ferro e del genotipo di HFE può dunque trovare posto nella valutazione diagnostica delle epatiti croniche da HCV e guidare strategie terapeutiche che, attraverso un intervento sullo stato del ferro, siano indirizzate a rallentare la progressione della malattia verso gli stadi più severi.

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A.Pellagatti: Emocromatosi ed Epatite C Pag. 3 INTRODUZIONE L’epatite C è attualmente la più comune forma di epatite virale di rilevanza clinica con significative morbidità e mortalità anche nei paesi economicamente e socialmente sviluppati, superando in Italia la frequenza del 3% nella popolazione generale. E’ inoltre la forma di epatite virale che cronicizza più frequentemente e la sua progressione clinica raggiunge in una consistente frazione dei casi gli stadi più severi di cirrosi ed epatocarcinoma. Le modalità di evoluzione clinica ed il tempo intercorrente tra l’infezione ed il raggiungimento degli stadi più avanzati della malattia sono tuttavia molto variabili e viene ipotizzato che numerosi fattori, dipendenti in parte dall’ospite, in parte dal virus, ed in parte dall’ambiente, possano avere un ruolo in questa variabilità. Il ferro, ed in particolare il contenuto epatico di ferro, appare essere uno di questi fattori. Un eccesso di ferro può essere secondario ad una alimentazione scorretta, a terapie incongrue o ad altre patologie, genetiche o acquisite, che ne influenzano il metabolismo. Il principale fattore genetico, quello con l’impatto epidemiologico più rilevante, è l’emocromatosi genetica. Questa patologia, legata originariamente alle popolazioni del nord-Europa si è ampiamente diffusa nel corso dei secoli in tutto il continente e, in seguito ai flussi migratori, negli Stati Uniti ed in Australia. La frequenza degli eterozigoti nella popolazione europea varia tra il 2-10%. La recente identificazione del gene responsabile per l’emocromatosi e delle mutazioni più comuni permette una identificazione semplice, rapida e relativamente poco costosa dei soggetti portatori con tecniche di genetica molecolare ed indipendentemente dal fenotipo clinico. E’ possibile quindi riaffrontare con strumenti più adeguati un quesito che in passato ha prodotto risposte insoddisfacenti: lievi alterazioni del metabolismo del ferro indotte da una eterozigosi per emocromatosi possono modificare l’evoluzione clinica dell’epatite C?

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Parole chiave

emocromatosi
epatite c
hcv
hfe
sovraccarico di ferro

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