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Preparazione e caratterizzazione di nuovi sistemi polimerici per il rilascio controllato di farmaci

Il fine del presente lavoro di tesi è stato la realizzazione di membrane porose per il rilascio controllato di farmaci mediante la tecnica dell'inversione di fase che rappresenta il processo più usato per la realizzazione di membrane con morfologia sia simmetrica che asimmetrica.
L’inversione di fase è stata realizzata attraverso due diverse metodologie: mediante l'immersione di un film di soluzione polimerica omogenea in un bagno di coagulo (non solvente) o, alternativamente, mediante l'evaporazione controllata del solvente (più volatile) e del non solvente da un film di soluzione omogenea ternaria polimero/solvente/non solvente in condizioni di temperatura e ventilazione controllate. Le soluzioni polimeriche omogenee di partenza sono state ottenute impiegando come polimero il polimetilmetacrilato o copolimeri di metil metacrilato e acido acrilico, come solvente acetone e/o tetraidrofurano e come non-solvente acqua. Particolare attenzione è stata posta allo studio dell’influenza dell’aggiunta alla soluzione polimerica di partenza di tensioattivi e di polietilenglicol (PEG).
L’analisi morfologica mediante microscopia a scansione elettronica ha mostrato che in generale le membrane a base di PMMA ottenute per dipping erano caratterizzate da una struttura asimmetrica costituita da uno strato denso (skin) in corrispondenza della superficie superiore, con spessore variabile da 2 a 10 micron, sotto cui si era sviluppata una struttura diffusamente microporosa. Il diametro medio dei pori è risultato essere di pochi micron e dipendente dal solvente usato. In generale l’aggiunta di PEG alla soluzione di partenza ha portato a un aumento della porosità mentre l’aggiunta di tensioattivi ha portato a una struttura costituita da uno skin denso e da un alto numero di fingers (vuoti conici) sotto ai quali si era sviluppata una struttura microporosa che presentava anche dei macrovuoti con dimensione principale che poteva superare 100 micron.
Le membrane ottenute per evaporazione controllata del solvente hanno mostrato invece una morfologia caratterizzata da uno strato superiore composto da macrovuoti con dimensioni da 5 a 10 micron sotto cui si era sviluppata una struttura simmetrica microporosa con pori di dimensioni crescenti al diminuire della concentrazione di polimero. Inoltre la superficie superiore delle membrane (quella dove avviene l’evaporazione rapida del solvente all'inizio del processo di inversione di fase) presentava una porosità diffusa a geometria regolare con pori di dimensione micrometrica.
La differente morfologia delle membrane prodotte si è riflessa in diverse proprietà di permeabilità idraulica e di cinetica di rilascio di farmaco. In generale, nel processo di produzione di membrane per dipping, l’aumento della porosità dovuta all’aggiunta di PEG o tensioattivi alle soluzioni polimeriche ha portato a valori di permeabilità idraulica superiori. Inoltre le membrane ottenute per evaporazione controllata del solvente hanno mostrato valori di permeabilità idraulica inferiori a quelle ottenute per dipping.
Le membrane realizzate impiegando i parametri di processo ottimizzati sono state caricate con acido folico, studiato come farmaco modello, mediante aggiunta dell’agente bioattivo alle soluzioni polimeriche. I test di rilascio di acido folico sono stati condotti sia in regime idraulico diffusivo che in regime idraulico misto (diffusivo e convettivo) nell’ottica di simulare il rilascio di farmaco da un rivestimento polimerico di stent coronarico. Le prove in regime diffusivo sono state realizzate per riprodurre il rilascio dal rivestimento verso la parete del vaso all’interno del quale è applicata la protesi endovascolare, mentre quelle in regime misto per riprodurre l’eluizione del farmaco nel sangue che scorre all’interno dello stent. In accordo con i risultati ottenuti nelle prove di permeabilità idraulica, la cinetica di rilascio del farmaco è risultata dipendere dalla morfologia delle diverse membrane testate.

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Cap. 1 Scopo della tesi 1 Capitolo 1 Scopo della tesi Il presente lavoro di tesi si pone come fine quello di sviluppare materiali e tecnologie per la preparazione e la caratterizzazione di matrici polimeriche porose per il rilascio di farmaci. In seguito ad una preliminare analisi bibliografica si è deciso, inserendoci in una ricerca di estrema attualità, di sperimentare nuove metodologie e tecnologie di realizzazione di membrane asimmetriche porose a base di polimetilmetacrilato (PMMA) o a base di polimeri di sintesi, ottenute essenzialmente mediante la tecnica di inversione di fase. Il punto di partenza della ricerca è quello di individuare materiali polimerici, solventi e additivi adeguati allo scopo, sulla base sia di precedenti esperienze riportate in letteratura, sia di una serie di prove di solubilità e di miscelazione di polimeri in vari solventi. Il secondo passo consiste nella preparazione di membrane porose mediante deposizione delle soluzioni polimeriche omogenee di partenza su supporti in vetro (con ottenimento di film dello spessore voluto mediante un’apposita macchina a coltello) seguita dalla realizzazione della procedura di inversione di fase vera e propria mediante due diversi approcci: 1) immersione in un bagno di coagulo (aggiunta del non-solvente, o dipping); 2) evaporazione controllata del buon solvente (maggiormente volatile) partendo da una miscela trifase polimero/solvente/non-solvente. Come materiali polimerici di partenza sono stati selezionati il PMMA (che trova ampia e documentata applicazione in diverse aree del settore biomedico) e due copolimeri a base di metil metacrilato e acido acrilico sintetizzati nei laboratori del Dipartimento di Ingegneria Chimica. Il farmaco prescelto, l’acido folico, è un farmaco utilizzato di recente in molte applicazioni sperimentali in ambito cardiovascolare e per il rilascio mirato di agenti antitumorali. I solventi di eluizione sono il tetraidrofurano e l’acetone (uno degli scopi del presente lavoro è quello di individuare gli effetti sulla termodinamica e cinetica del processo di inversione di fase e quindi sulle caratteristiche morfologiche e funzionali, come le proprietà di trasporto, delle membrane realizzate) mentre come coagulante si è scelto acqua deionizzata o in alternativa una soluzione acquosa satura in NaCl. Lo scopo è anche quello di studiare l’influenza dell’aggiunta del polimero idrosolubile polietilenglicol (PEG) sul processo di

Tesi di Laurea

Facoltà: Ingegneria

Autore: Dario Puppi Contatta »

Composta da 222 pagine.

 

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