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Effetto combinato di inibitori dell'aromatasi (AI) e inibitori dei recettori tirosin chinasici (RTK-I) in colture primarie di carcinoma mammario

Nel carcinoma mammario gli ormoni steroidei, in particolare gli estrogeni, svolgono un ruolo cruciale nello sviluppo e nella progressione del tumore.
Nel 65% di questi tumori, che esprimono il recettore per gli estrogeni, il trattamento standard è quello ormonale, con il tamoxifene (SERM: modulatore selettivo del recettore degli estrogeni) [Atlas E. et al., 2003].
Nelle pazienti con tumori ER-positivi e attivo signalling dei recettori per fat-tori di crescita vi è una crescente evidenza che uno dei meccanismi di resi-stenza alla terapia endocrina è il crosstalk tra il recettore degli estrogeni (ER) e recettori per fattori di crescita, in particolare la famiglia di HER [Osborne C.K. et al., 2003].
Questo ha creato una base razionale per l'utilizzo di strategie mirate per migliorare l'efficacia del tamoxifene o della privazione di estrogeni per vincere la resistenza al trattamento endocrino.
Inoltre numerosi studi hanno dimostrato che nell’insorgenza e nella progressione del tumore mammario intervengono segnali mitogenici locali provenienti dalle cellule stromali circostanti il tumore [Rizki A. et al., 2004].
In post-menopausa, in particolare, assume un ruolo rilevante ai fini della stimolazione proliferativa, l’attività che l’enzima aromatasi svolge nelle cellule dello stroma che circonda il tumore, convertendo gli androgeni circolanti in estrogeni.
Nel laboratorio presso il quale ho condotto la mia attività di tesi, è stata costituita una banca di tessuti, che permettesse di ottenere cellule vitali derivate dagli stessi tessuti e sulla quale poter effettuare anche a distanza di tempo esperimenti di crescita e di inibizione [Nardone A. et al., 2009].
Questi campioni sono stati utilizzati per la messa appunto di un sistema sperimentale in vitro che permettesse di ottenere colture primarie, in grado di riprodurre il microambiente nel quale si sviluppa e progredisce il tumore in vivo [Veneziani B.M. et al., 2007].
In tale sistema sperimentale controllato è possibile studiare i meccanismi di regolazione dei segnali mitogenici sul tessuto tumorale mammario e di va-lutare l’attività dei farmaci utilizzati in clinica.
Dai risultati ottenuti da un lavoro precedentemente condotto dal mio gruppo di ricerca, in cui colture di carcinoma mammario sono state trattate con Herceptin (anticorpo monoclonale contro HER2) e Formestane (inibitore dell’aromatasi) è stato riscontrato che tali farmaci cooperano sul blocco della proliferazione cellulare [Cavaliere C. et al., 2010].
Nonostante esistano promettenti dati clinici sul beneficio che alcune pazienti otterrebbero dal trattamento combinato di AI e RTK-I [Chu Q.S.C. et al.,2008] [Chustecka Z., 2008], non sono ancora chiari i meccanismi molecolari alla base di tale effetto.
Scopo della mia tesi è stato, perciò, misurare l’effetto sulla proliferazione cellulare ottenuto dal trattamento di una coltura primaria di carcinoma mammario con AI ed RTK-I. Successivamente, al fine di comprendere i meccanismi molecolari alla base dell’azione riscontrata nella pratica clinica, ne ho valutata l’espressione proteica.

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4 | P a g i n a 1. SCOPO Nel carcinoma mammario gli ormoni steroidei, in particolare gli estrogeni, svol- gono un ruolo cruciale nello sviluppo e nella progressione del tumore. Nel 65% di questi tumori, che esprimono il recettore per gli estrogeni, il tratta- mento standard è quello ormonale, con il tamoxifene (SERM: modulatore selet- tivo del recettore degli estrogeni) [Atlas E. et al., 2003]. Nelle pazienti con tumori ER-positivi e attivo signalling dei recettori per fattori di crescita vi è una crescente evidenza che uno dei meccanismi di resistenza alla terapia endocrina è il crosstalk tra il recettore degli estrogeni (ER) e recettori per fattori di crescita, in particolare la famiglia di HER [Osborne C.K. et al., 2003]. Questo ha creato una base razionale per l'utilizzo di strategie mirate per miglio- rare l'efficacia del tamoxifene o della privazione di estrogeni per vincere la resi- stenza al trattamento endocrino. Inoltre numerosi studi hanno dimostrato che nell‟insorgenza e nella progressione del tumore mammario intervengono segnali mitogenici locali provenienti dalle cellule stromali circostanti il tumore [Rizki A. et al., 2004]. In post-menopausa, in particolare, assume un ruolo rilevante ai fini della stimo- lazione proliferativa, l‟attività che l‟enzima aromatasi svolge nelle cellule dello stroma che circonda il tumore, convertendo gli androgeni circolanti in estrogeni. Nel laboratorio presso il quale ho condotto la mia attività di tesi, è stata costitui- ta una banca di tessuti, che permettesse di ottenere cellule vitali derivate dagli stessi tessuti e sulla quale poter effettuare anche a distanza di tempo esperimenti di crescita e di inibizione [Nardone A. et al., 2009]. Questi campioni sono stati utilizzati per la messa appunto di un sistema speri- mentale in vitro che permettesse di ottenere colture primarie, in grado di ripro- durre il microambiente nel quale si sviluppa e progredisce il tumore in vivo [Ve- neziani B.M. et al., 2007].

Laurea liv.II (specialistica)

Facoltà: Scienze Biotecnologiche

Autore: Maria Veronica Russo Contatta »

Composta da 55 pagine.

 

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Disponibile in PDF, la consultazione è esclusivamente in formato digitale.