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Il ruolo del secondo loop extracellulare nel recettore adenosinico umano A2B: uno studio computazionale

Informazioni tesi

  Autore: Alberto Stocco
  Tipo: Tesi di Laurea Magistrale
  Anno: 2009-10
  Università: Università degli Studi di Padova
  Facoltà: Farmacia
  Corso: Chimica e Tecnologia Farmaceutiche
  Relatore: Stefano Moro
  Lingua: Italiano
  Num. pagine: 92

Ricerca delle differenze strutturali tra i sottotipi recettoriali adenosinici A2A e A2B per ipotizzare il motivo della selettività di composti xantinici e non. In particolare l'attenzione è rivolta al secondo loop extracellulare differente nei due recettori.

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1 INTRODUZIONE 1 INTRODUZIONE Nel corso dell’evoluzione la necessità di una sempre migliore interazione con l’ambiente circostante ha stimolato gli organismi pluricellulari a sviluppare, oltre a quello intracellulare, un sistema di proteine collocate all’interno della membrana plasmatica e adibite a numerose funzioni quali il trasporto di ioni, metaboliti e molecole, la trasmissione e l’internalizzazione di segnali di natura chimica e fisica (in questo caso si parla di recettori di membrana), l’interazione con strutture e ambiente circostante. L’importanza dei recettori di membrana è evidente se si pensa ai numerosi mediatori idrofilici che non essendo in grado di attraversare la membrana plasmatica per semplice diffusione non potrebbero interagire con le strutture intracellulari e sarebbero quindi incapaci di trasmettere il messaggio alla cellula; il riconosci- mento del ligando da parte di questi recettori causa una modificazione conformazionale della struttura proteica seguita da una cascata di eventi biochimici intracellulari. Numerose ricerche effettuate su queste strutture proteiche hanno lo scopo di comprendere il mecca- nismo specifico ovvero il tipo di interazioni che consentono il riconoscimento e la modificazione del recettore da parte del mediatore con lo scopo di sviluppare farmaci sempre piø selettivi e quindi con minori effetti collaterali. I recettori di membrana possono essere suddivisi in sei grandi famiglie: recettori canale, recettori dotati di attività tirosin chinasica intrinseca, recettori dotati di attività guanilato ciclasica intrinseca, recettori per l’adesione cellulare , recettori per le citochine e recettori accoppiati a proteine G, che rappresentano l’argomento di questa tesi. 1.0.1 I recettori accoppiati alle proteine G (GPCRs) Una delle piø vaste superfamiglie di proteine di membrana è quella rappresentata dai recettori accop- [1] piati a proteina G (GPCRs); questi rappresentano piø dell’1% dell’intero genoma e sono stati oggetto di numerosi studi che hanno portato alla scoperta di numerose molecole attive successivamente introdotte in terapia (circa il 50% dei farmaci attualmente in commercio hanno come bersaglio questa classe di recettori); questi recettori riconoscono numerosi mediatori chimici ma sono attivati anche da stimoli di altra natura come quelli legati ai sensi di vista, olfatto e gusto. 1.0.2 Struttura dei GPCRs Tutti i membri di questa superfamiglia recettoriale sono costituiti da una singola catena polipeptidica che attraversa la membrana plasmatica formando sette regioni idrofobiche separate da loops idrofilici [2][3][4] di lunghezza variabile; dati cristallografici relativi alla bacteriorodopsina e alla rodopsina bovina hanno evidenziato le sette a-eliche che attraversano la membrana plasmatica, i tre loops intracellulari e i tre extracellulari, una regione N-terminale extracellulare e una porzione C-terminale intracellulare. Nonostante la conoscenza dei motivi strutturali comuni a tutti i GPCRs, quella relativa alla struttura dettagliata dei singoli recettori è limitata a pochi a causa dei numerosi ostacoli che rendono difficile se non impossibile l’ottenimento di cristalli e la loro analisi tramite cristallografia a raggi X. Attualmente i principali problemi sono quelli relativi in parte alla purificazione, e in parte alla stabilità e all’omogeneità in detergenti compatibili con la cristallografia visto che per quanto riguarda la produzione ci si può avvalere di numerose tecniche di espressione (impiego di batteri, lieviti e cellule di mammifero) che consentono di ottenere sufficienti quantità (decine di milligrammi) di svariati recettori. Le strutture tridimensioneli di GPCRs sono effettivamente un numero limitato anche se maggiore rispetto a qualche anno fa, quando erano disponibili solo alcuni cristalli di rodopsina bovina nella forma inattiva (il primo [3] risale al 2000); nel 2006 è stata ottenuta la struttura cristallografica della stessa rodopsina bovina ma [5][6] nella forma foto-attivata, nel 2007 quella del recettoreb2-adrenergico umano nella forma inattivae [7] nel 2008 quella del recettore adenosinico A2a umano. I motivi strutturali comuni che sono stati evidenziati sono: 4

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Parole chiave

a2a
a2b
adenosina
loop extracellulare
recettori adenosinici

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