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Approcci genetici e funzionali nello studio delle leucemie linfoblastiche acute LLA

La trasformazione neoplastica di cellule ematopoietiche quali le cellule totipotenti o elementi già orientati in senso mieloide o linfoide da origine a un gruppo eterogeneo di emoplasie: le leucemie acute che nei paesi industrializzati rappresentano una delle cause più frequenti di mortalità in età pediatrica.
Alla base di tali emosarcomi vi sono alterazioni molecolari che interessano geni che rivestono un ruolo chiave nella biologia della cellula, come nel controllo del ciclo cellulare o nei fenomeni di apoptosi. Tra i meccanismi alla base di tali alterazioni è possibile evidenziare: mutazioni puntiformi, inserzioni, delezioni e traslocazioni cromosomiche in particolare: infatti proteine di fusione derivanti dall’alterazione di un dato gene sono di solito la causa della trasformazione maligna delle cellule progenitrici di questo tessuto perché vanno ad interagire in modo specifico con fattori nucleari coinvolti nei processi quali la regolazione del ciclo cellulare, la trascrizione, i segnali di traduzione e la modulazione della cromatina.
Un cromosoma che riveste particolare interesse circa le traslocazioni cromosomiche è il cromosoma 11 regione q23 dove è localizzato il gene MLL, che codifica una proteina espressa ad alti livelli nello sviluppo embrionale e a bassissimi livelli nei tessuti adulti, implicata nei meccanismi regolatori che avvengono a livello nucleare. Tale regione genomica è stata definita dagli oncoematologi come un hot spot per i riarrangiamenti genomici poiché coinvolto in un’ampia varietà di alterazioni cromosomiche responsabili della conversione di MLL in un oncogene attivo. Ad oggi per MLL sono stati identificati 64 geni parters di traslocazione (TPGS) e la loro specifica regione di taglio, i prodotti di fusione che si originano hanno funzione oncogenica. Nelle LLA uno dei partner genici del cromosoma 11 è rappresentato dalla regione 4 q21 dove è stato mappato il gene AF4. Il risultato della traslocazione t(4;11) q 21 q23 produce due cromosomi ibridi, la conseguenza di ciò è l’espressione di due proteine chimeriche: MLL-AF4 e AF4-MLL. In particolare la proteina chimerica AF4-MLL è associata ad un fenotipo pre-B-ALL resistente al trattamento terapeutico. La proteina chimerica AF4-MLL matura per mezzo di un taglio proteolitico citoplasmatico post-traduzionale per azione dell’enzima Taspase1, asparginasi di tipo II che possiede un residuo di treonina come sito attivo nucleofilo e taglia dopo un residuo di aspartato. Il gene umano Taspase1 codifica una proteina di 50 kDa che in grado di autocatalizzare una modificazione post tradizionale, a livello dei residui Asp233 e Thr 234, formando due frammenti di 28 kDa (N-terminale) e 22 kDa (C-terminale). Ad oggi Taspase1 è l’unico enzima capace di rendere attiva la proteina chimerica AF4/MLL: bloccando Taspase1, si ha un accumulo della proteina chimerica non processata proteoliticamente che diviene incapace di svolgere la sua funzione.

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- 1 - 1.INTRODUZIONE 1.1 Cellule staminali, cellule progenitrici e precursori cellulari Tutte le cellule del sangue derivano da cellule staminali emopoietiche pluripotenti (PHSC), che rappresentano circa lo 0,1% delle cellule nucleate del midollo osseo. Queste di solito sono quiescenti, ma possono andare incontro ad attività mitotica, producendo sia altre cellule pluripotenti che due tipi di cellule staminali emopoietiche multipotenti. Queste due popolazioni sono responsabili della formazione delle varie cellule progenitrici Una di queste, detta colony-forming unit-S (CFU-S) è precursore delle cellule della linea mieloide (eritrociti, granulociti, monociti e piastrine), mentre l’altra detta colony-forming unit-Ly (CFU-Ly) è precursore delle cellule della linea linfoide (cellule B e T). Le cellule staminali del midollo osseo si trovano generalmente nello stadio G0 del ciclo cellulare, ma possono essere guidate nello stadio G1 da molti fattori di crescita e citochine. L’emopoiesi infatti è regolata da numerosi fattori di crescita prodotti da vari tipi cellulari. Ogni singolo fattore di crescita agisce su una particolare cellula staminale o progenitrice o precursore e ne induce la proliferazione o la differenziazione o ambedue i processi. Le cellule più immature di entrambe le serie vengono dette “blasti”ed in condizioni normali sono meno del 5 % di tutte le cellule midollari. (Gartner L.P. et al., 2004) 1.2 Le malattie linfo-mieloproliferative Le malattie Linfo-Mieloproliferative rappresentano un gruppo eterogeneo di patologie caratterizzato dall’espansione clonale di cellule ematopoietiche (linfoidi o non-linfoidi) a livello del midollo osseo, degli organi linfoidi secondari o in sedi extranodali. Si distinguono forme solide (linfomi), circa 10 volte più frequenti, e forme midollari/ematiche (leucemie), sia linfoidi che non-linfoidi (c.d. mieloidi)(Larizza et al., 1991) (fig.1).

Laurea liv.II (specialistica)

Facoltà: Scienze Matematiche, Fisiche e Naturali

Autore: Maria Liliana Piredda Contatta »

Composta da 76 pagine.

 

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Disponibile in PDF, la consultazione è esclusivamente in formato digitale.