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Il monitoraggio terapeutico dei farmaci immunosoppressori mediante cromatografia liquida interfacciata al separatore di massa accoppiato: confronto fra il sistema UPLC-MS/MS vs HPLC-MS/MS.

Informazioni tesi

  Autore: Manuela Magnoli
  Tipo: Tesi di Laurea Magistrale
  Anno: 2009-10
  Università: Università degli Studi di Torino
  Facoltà: Scienze Matematiche, Fisiche e Naturali
  Corso: Chimica
  Relatore: Marco Vincenti
  Lingua: Italiano
  Num. pagine: 92

Gli immunosoppressori sono farmaci usati per il controllo di gravi manifestazioni allergiche, malattie autoimmuni e malattie correlate ai trapianti, in quanto modulano la risposta immunitaria.
Vengono impiegati per controllare la reazione di rigetto e sono i principali responsabili del buon esito del trapianto, in quanto inibiscono selettivamente il rigetto dei tessuti trapiantati e nello stesso tempo evitano che il paziente diventi immunocompromesso. Infatti, l’introduzione di un allotrapianto, cioè il trapianto di un organo o tessuto da un individuo a un altro che non è geneticamente identico al primo, può evocare una risposta immunitaria, determinando il rigetto del tessuto trapiantato.
Tutti questi farmaci, però, sono caratterizzati da un elevato potenziale tossico correlato con il livelli ematici del farmaco, da significative variazioni intra– e inter–paziente, da possibili interazioni farmacologiche e da un ristretto indice terapeutico. Infatti, dato che gli effetti avversi sono dose dipendenti, si ha che alterazioni in concentrazione all’esterno dell’indice della finestra terapeutica possono portare a: tossicità nel caso di concentrazioni troppo elevate o rigetto quando la concentrazione è troppo bassa(50). È importante, quindi, che i pazienti in terapia con farmaci immunosoppressori siano sottoposti a un costante monitoraggio terapeutico del farmaco, TDM, come guida all’ottimizzazione di una terapia efficace, minimizzando la tossicità.
La determinazione della concentrazione di tali farmaci viene eseguita su sangue intero, in quanto questi si trovano principalmente, 95%, nella parte corpus colata del sangue; il metodo di riferimento è l’HPLC–MS/MS poiché determina selettivamente la molecola discriminandola dai suoi metaboliti, ottenendo, quindi, dati non sovrastimati.
Il presente studio si propone di confrontare i risultati ottenuti mediante un nuovo metodo estrattivo, sviluppato e validato CE–IVD dalla ditta Chromsystems, per gli immunosoppressori FK, EVE e SIR sull’analizzatore HPLC–MS/MS e il metodo estrattivo Waters® Mass Trak, validato CE–IVD unicamente per il farmaco FK e indicato solo per la ricerca per i farmaci EVE e SIR, impiegando la tecnologia UPLC–MS/MS. Il lavoro, quindi, è volto alla validazione del dosaggio delle concentrazioni circolanti degli immunosoppressori FK, SIR e EVE, mediante metodo Chromsystems con lo strumento HPLC–MS/MS.
Per la validazione del metodo Chromsystems su HPLC–MS/MS ALLIANCE–QUATTRO MICRO e del metodo Waters® Mass Trak su UPLC–MS/MS ACQUITY–TQD si è proceduto mediante prove di precisione intraserie, interserie e di precisione strumentale condotte con 3 livelli di concentrazione del farmaco immunosoppressore che esplorano l’intervallo basso, medio e alto del range di linearità del metodo.
Successivamente, si è proceduto mediante confronto dei due metodi estrattivi diversi su analizzatori HPLC–MS/MS ALLIANCE–QUATTRO MICRO e UPLC–MS/MS ACQUITY–TQD mediante l’uso di campioni prelevati da pazienti trapiantati sottoposti a terapia immunosoppressiva.
Il nostro secondo obiettivo, come detto precedentemente, è stato quello di analizzare quantitativamente gli immunosoppressori FK, SIR e EVE di tutti quei campioni di sangue percepiti in laboratorio, e confrontare le due metodiche estrattive in parallelo su tutto il range di concentrazioni che si possono incontrare nella routine di un laboratorio di riferimento, in una struttura ospedaliera ad elevata complessità di patologie trattate e con richieste provenienti da centri specialistici. In tale contesto è possibile valutare l’affidabilità del nuovo metodo.
Sono stati raccolti in tutto 158 campioni con concentrazione variabile da 1,0 a 24,6 ng/ml, rispettivamente 54 campioni per FK, 44 per SIR e 60 per EVE; su di essi è stato effettuato lo studio comparativo tra il metodo Waters e il metodo Chromsystems, attraverso la correlazione di Passing Bablock e Altman e Bland.
In conclusione, i due metodi di estrazione sulle rispettive piattaforme analitiche, dalle correlazioni di Passing e Bablock, evidenziano un’ottima sovrapponibilità.

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1 CAPITOLO 1 Introduzione 1.1. Immunosoppressori Gli immunosoppressori sono farmaci usati per il controllo di gravi manifestazioni allergiche, malattie autoimmuni e malattie correlate ai trapianti, in quanto modulano la risposta immunitaria. Alcuni farmaci presentano un effetto diffuso sul sistema immunitario, mentre altri agiscono su un specifico bersaglio; i farmaci ad azione aspecifica hanno una maggiore probabilità di causare effetti avversi, mentre l’efficacia dei farmaci specifici potrebbe risultare ridotta qualora la loro azione venisse in parte annullata da vie metaboliche alternative. Spesso, dunque, i protocolli terapeutici prevedono l’uso combinato di più farmaci allo scopo di minimizzare gli eventi avversi e di prevenire fenomeni di resistenza. Benché i protocolli terapeutici siano essenziali per consentire una corretta valutazione del paziente, i medici dovrebbero essere in grado di adattare il trattamento basandosi sulla valutazione continua degli effetti del farmaco, sul decorso della malattia e sulla risposta dei singoli pazienti. Sebbene alcuni degli immunosoppressori attualmente disponibili in commercio siano stati sviluppati per un uso oncologico o per la gestione dei pazienti trapiantati, per diminuire il fenomeno del rigetto, al momento sono note più di 80 malattie autoimmuni e alcune condizioni allergiche comuni in cui è possibile utilizzare tali farmaci.

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Parole chiave

hplc-ms/ms
immunosoppressori
monitoraggio terapeutico
uplc/ms/ms

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