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Identificazione e analisi del ruolo della fosforilazione in tirosina 120 di MeCP2, residuo mutato in un paziente affetto da Sindrome di Rett

La sindrome di Rett consiste in una grave malattia neurologica che colpisce, in giovane età, soggetti prevalentemente di sesso femminile e gli effetti più facilmente riscontrabili coincidono con la perdita delle capacità già acquisite e nello sviluppo di stereotipie delle mani. La sindrome di Rett, inoltre, è quasi sempre accompagnata da grave ritardo mentale.
Gli esatti meccanismi molecolari alla base della patogenesi rimangono tutt’ora largamente sconosciuti, sebbene addirittura nel 95% delle pazienti si riscontrino mutazioni nel gene MECP2, situato sul cromosoma X. La proteina MeCP2 consiste in una methyl-binding protein in grado di legare i dinucleotidi CpG metilati e fungere da repressore trascrizionale. Recenti studi hanno mostrato che MeCP2 è fosforilata su diversi residui serinici, treoninici o tirosinici. Tra i residui fosforilati la tirosina 120 appare particolarmente interessante in quanto una paziente affetta dalla forma classica della malattia è caratterizzata dalla mutazione Y120D, dove l’aminoacido aspartato rappresenta proprio l’analogo fosforilato della tirosina. Ciò suggerisce come la fosforilazione di MeCP2 in Y120 possa rivestire un’importanza significativa per la regolazione dell’attività della methyl-binding protein.
Il lavoro da me condotto, quindi, si è concentrato sulla ricerca di evidenze sperimentali della fosforilazione della tirosina 120 e su una serie di studi preliminari riguardanti il possibile effetto di tale fosforilazione sull’attività di MeCP2.
Informazioni di rilevanza significativa sono emerse dalle analisi funzionali: i saggi di immunofluorescenza hanno evidenziato come sia la proteina wt che il derivato fosfodifettivo (Y120F), fuse alla green fluorescent protein, mostrino una localizzazione corrispondente a quella dei foci eterocromatici: Altrettanto non si può affermare, invece, per quanto riguarda il mutante fosfomimetico (Y120D), per il quale i dots di MeCP2 sull’eterocromatina sembrano meno numerosi e la proteina mostra una distribuzione più diffusa. I foci eterocromatici, visualizzati con il marcatore nucleare Hoechst, non si presentano, però, in alcun modo alterati, suggerendo che la fosforilazione della tirosina 120 possa regolare l’affinità della proteina per il DNA e l’espressione dei geni target di MeCP2.

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null 2 null 1. INTRODUZIONE LA SINDROME DI RETT La sindrome di Rett è una grave malattia neurologica, descritta originariamente dal dottor Andreas Rett nel 1966, che colpisce, in giovane età, soggetti prevalentemente di sesso femminile. I sintomi della sindrome cominciano ad evidenziarsi nei pazienti dopo un periodo di 6null18 mesi di sviluppo apparentemente normale. La frequenza è di circa 1:10000 femmine nate e gli effetti più facilmente riscontrabili consistono nella perdita delle capacità già acquisite e nello sviluppo di stereotipie delle mani. La sindrome di Rett, inoltre, è quasi sempre accompagnata da grave ritardo mentale (Charour et al. 2007). 1.1 SINTOMATOLOGIA Dopo una prima fase asintomatica, nelle bambine affette dalla malattia in questione si assiste ad un arresto dello sviluppo seguito, addirittura, da una regressione dello stesso. Non tutti i sintomi compaiono simultaneamente, ma sopraggiungono progressivamente accompagnando la crescita della bambina per la quale, già intorno ai diciotto mesi di età, è possibile diagnosticare un anomalo sviluppo della calotta cranica. Inoltre, si nota una progressiva perdita delle capacità coordinativenull manuali, precedentemente sviluppate, sostituite da semplici movimenti stereotipati quali battere o mordere le mani stesse senza motivo (Charour et al. 2007). La deambulazione risulta difficoltosa a causa di possibili deformità o problemi posturali; le bambine poi sono spesso affette da scoliosi, problemi respiratori e crisi epilettiche. I pazienti Rett mostrano, in aggiunta, ipertensione, irritabilità e una capacità di relazione all’interno del loro ambiente sociale decisamente compromessa. Si manifestano, con l’aumentare dell’età, anche altre caratteristiche tipiche di malattie autistiche, tra cui l’inespressività del volto, ipersensitività al suono e indifferenza verso l’ambiente circostante. Nella fase postnullregressiva, poi, non è raro che le pazienti siano protagoniste di episodi di bruxismo, risa o pianti notturni, crisi d’ansia in risposta ad eventi esterni. Per quanto i problemi associati all’epilessia ed i tratti tipicamente autistici mostrino segni di miglioramento col sopraggiungere dell’età adolescenziale; l’invecchiamento, invece, delle pazienti, che possono sopravvivere in una condizione così drammaticamente compromessa fino ai 60null70 anni di età, è spesso caratterizzato da aritmie cardiache, tachicardia oltre a sintomi tipici della malattia di Parkinson (Charour et al. 2007).

Laurea liv.I

Facoltà: Scienze Matematiche, Fisiche e Naturali

Autore: Stefano Tamborini Contatta »

Composta da 36 pagine.

 

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